Turbulence in stable boundary layers (SBL) is often accompanied by the presence of large patches of non-turbulent flow regions, even close to the wall, a phenomenon referred in literature as global intermittency. Understanding the physical processes and dynamics of this mode of rotating, stratified and intermittent turbulence is important for the improvement of existing and/or development of new parametrizations of the SBL, which in turn, may be useful for many applications, including but not limited to numerical weather prediction, modeling gas dispersion events and understanding the Arctic climate system. In this thesis, the SBL is investigated by establishing a detailed comparison with the well-studied neutrally stratified atmospheric boundary layer. The datasets examined here were inherited through the work of Ansorge (Dissertation, Springer 2016). They used a simplified physical configuration, namely, an Ekman flow over a smooth wall where global intermittency is known to occur beyond a certain stability despite the absence of surface heterogeneities and other external perturbations.
Comparisons between both regimes is accomplished with the help of coherent structures, particularly with their geometry. This is motivated from previous observations where a change in the geometry of these structures from hairpin vortices under neutral conditions to thermal plumes under unstable conditions (where there is a positive buoyancy flux) has been detected. However, very little is known about the geometry of these structures, especially their three-dimensional character, when buoyancy has a stabilizing effect. Since a well-accepted definition of a coherent structure has not yet surfaced, the classification of boundary layer structures introduced by Robinson (Dissertation, Stanford 1991), henceforth referred to as Robinson structures, is used to study the various structures identified in literature in an organized manner. Suitable scalar indicators are identified for all eight categories of Robinson structures and they are grouped as quantitative and qualitative, the former of which can be extracted and geometrically characterized.
First, a framework to characterize the geometry of quantitative Robinson structures is developed. There are two main steps: extraction and geometrical characterization. In the extraction step, individual structures are obtained by thresholding scalar indicators. An improvement to the neighbor scanning procedure of Moisy and Jimenez (J. Fluid Mech. 2004) with the marching cubes algorithm is developed to extract visualization accurate structures. Optimum thresholds are identified with the percolation analysis approach of del Alamo et al. (J. Fluid Mech. 2006). However, it is seen that this fails when the flow is strongly intermittent. Therefore, an extension of this method where percolation analysis is applied in an iterative manner is introduced. In the second step, noise-like structures are filtered out by discarding structures having a fractal dimension less than 1. The remaining structures are subjected to the non-local methodology of Bermejo-Moreno and Pullin (J. Fluid Mech. 2008) to classify a structure as blob-like, tube-like or sheet-like based on its location within a three-dimensional visualization space composed of two differential geometry parameters - shape index and curvedness, and a stretching parameter.
Next, the framework is applied to structures obtained from instantaneous neutral and stably stratified Ekman flow fields with increasing stability. Results are discussed by dividing the flow field into four layers in the wall-normal direction: viscous sublayer, buffer, inner and outer layers. Geometrical characterization reveals that the structures are moderately stretched tube-like or moderate to strongly stretched sheet-like regardless of the strength of stratification. Furthermore, in the strongly stratified case, it is shown that global intermittency has a direct impact in the viscous sublayer where a large portion of the domain is occupied by a single low-speed streak which is reminiscent of the non-turbulent region aloft. Conclusions derived from the geometrical characterization are also compared with those obtained from conditional one-point statistics. To this end, a new definition of intermittency factor based on coherent structures is proposed to segregate the flow into turbulent and non-turbulent parts.
Since global intermittency is known to exhibit spatio-temporal variability, it may have an impact on the dynamics of coherent structures which can induce changes in their geometry. The geometrical characterization framework is modified with the addition of a region-based tracking procedure where correspondence is determined by measuring the degree of spatial overlap. Starting with structures having a similar geometry, i.e., with similar shape index, curvedness and stretching parameters from the instantaneous Ekman fields analyzed previously, the Robinson structures are tracked in time and temporal changes in their geometry are recorded. Similar to previous observations, these results also suggest mostly tube-like and sheet-like geometry for all Ekman flow cases. While all these results indicate that the geometry is mostly unaffected for increasing stability, the presence of non-turbulent flow patches that extend throughout the vertical length of the flow alters the spatial organization of coherent structures. This is particularly visible for hairpin-like vortex structures, whose abundance increases with stability and at the strongest stratification the head regions of these structures appears to be oriented in similar directions in the turbulent patches.
Finally, the orientation and abundance of hairpin-like structures are investigated. The region-based tracking scheme is improved to overcome the limitation of using a constant threshold in time by dynamically adjusting the thresholds such that the feature can freely grow or shrink in time. This is used to track hairpin-like structures from both neutral and stably stratified cases. Results show that the hairpin-like structures experience longer lifetime and higher number of interactions with increasing stability and a link between the number of split events and the autogeneration mechanism is proposed to be the underlying cause of the abundance of hairpins with increasing stability. To gain a better understanding of the dynamics, hairpin-like structures are also studied with a slender vortex filament approach, i.e., a vortex filament whose diameter d is much smaller than its characteristic radius of curvature R. The corrected thin-tube model of Klein and Knio (J. Fluid Mech. 1995) is used to calculate the motion of these filaments with the mean velocity profiles of the Ekman flow as the background flow. These results suggest that orientation of the filament in the spanwise direction is linked to its initial starting height under stable stratification whereas no such dependency can be observed with the neutrally stratified background flow.
View lessThe process of cytokinesis ultimately results in the partitioning of a mother cell into two daughter cells. Cytokinesis is initiated through the formation of an actomyosin ring at the equatorial plane of the mother cell, which drives the ingression of a cleavage furrow. At this stage, the scaffolding protein anillin stabilizes the actomyosin ring, and recruits septins. Once the ingression of the cleavage furrow is completed, the furrow membrane anchors to the bundled microtubules of the cytokinetic bridge. This is achieved through the centralspindlin complex, which resides at the nascent midbody organelle. Subsequently, anillin and septins further regulate the maturation of an intercellular bridge (ICB), which will ultimately be resolved by the abscission machinery. The phospholipid phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P2] plays a crucial role in mammalian cytokinesis. It is essential for the anillin-dependent stabilization of the actomyosin ring at the cleavage furrow, and it is required for the centralspindlin-dependent tethering of bridge microtubules to the plasma membrane. Nevertheless, the molecular mechanisms orchestrating PI(4,5)P2 synthesis in space and time during cytokinesis have remained elusive so far. In this study we investigated the contribution of type I PIP-kinases (phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinases) to the progression of cytokinesis and unveiled a crucial role for PIPKIy at the ICB. We found that septins interact with a common splice insert of PIPKIy isoforms 3 and 5 (PIPKIy-i3/i5), and that both septins and PIPKIy form a complex with centralspindlin. SiRNA-mediated depletion of PIPKIy-i3/i5 resulted in the loss of septin association with ICB microtubules, scattering of anillin away from the ICB, reduction of centralspindlin at the midbody, and a shorter cytokinetic bridge. Notably, these defects were rescued by wild-type PIPKIy, but not by septin binding-deficient or catalytically inactive mutants. These data support a model wherein septins recruit specific PIPKIy isoforms to the nascent midbody and, at this locale, PIPKIy-i3/i5 synthetize a pool of PI(4,5)P2 required for maintaining anillin, centralspindlin, and septins in place. Super-resolution analysis via ultrastructure-expansion microscopy further confirmed the above-mentioned defects at cytokinetic bridges in cells depleted of PIPKIy-i3/i5. Furthermore, live cell imaging of endogenously tagged eGFP-SEPT6 revealed that the hindered association of septins with microtubules observed at cytokinesis persisted within the daughter cells. Notably, siRNA-mediated depletion of centralspindlin phenocopied the loss of septin association to microtubules in non-mitotic cells, pointing towards a role of centralspindlin in coordinating the translocation of septins to bridge microtubules and, thereby, the inheritance of microtubule-associated septin fibers by daughter cells. Taken together, our findings establish septin-associated PIPKIy isoforms as novel regulators of late cytokinesis and demonstrate that both septins and PIPKIy are essential during midbody assembly and maturation.
View lessChapter 1: In this paper, I analyze the interplay between (European) monetary policy and energy prices. Employing a Bayesian proxy structural vector autoregressive model, I establish that the ECB’s decisions have material effects on global and local energy prices. This starkly contrasts the public communication and internal assumptions of the ECB. Through Lucas-critique robust counterfactuals, I demonstrate that the monetary-policy induced changes in energy prices play a crucial role in shaping the response of inflation and inflation expectations to monetary policy. By affecting fast-moving energy prices, monetary policy transmits quickly and more strongly to consumer prices. This turns energy prices from a foe to a friend that, when managed correctly, can assist monetary policy in achieving its objective of price stability. Finally, I ask how European monetary policy should optimally respond to an energy price shock and find that, historically, it has been too accommodative. My estimates suggest that the ECB could have largely avoided the latest energy-price-driven surge in inflation of 10% at the cost of a short-run and comparably small loss in output. I argue that this favorable outcome is precisely due to the ability of the ECB to affect fast-moving energy prices.
Chapter 2: This paper, which is joint work with Max Breitenlechner and Georgios Georgiadis, deals with the domestic repercussions of the global effects of the Federal Reserve’s decisions. In particular, it shows that these “spillovers” from US monetary policy entail “spillbacks” to the domestic economy. Applying counterfactual analyses in a Bayesian proxy structural vector-autoregressive model we find that spillbacks account for a non-trivial share of the slowdown in domestic real activity following a contractionary US monetary policy shock. Spillbacks materialize as a monetary policy tightening depresses foreign sales and valuations of US firms so that Tobin’s q/cash flow and stock market wealth effects impinge on investment and consumption. Net trade does not contribute to spillbacks because US monetary policy affects exports and imports similarly. Geographically, spillbacks materialize through advanced rather than emerging market economies.
Chapter 3: In this paper, which is joint work with Gernot Müller and Georgios Georgiadis, we analyze the interplay of changes in global risk and the appreciation of the US dollar. We identify global risk shocks using high-frequency asset-price surprises around narratively selected events. Global risk shocks appreciate the US dollar, induce tighter global financial conditions and a synchronized contraction of world economic activity. To isolate the role played by the appreciation of the US dollar we benchmark the estimated effects of these global risk shocks against counterfactuals in which the US dollar does not appreciate. By leveraging recent advances in sufficient statistics approaches to macroeconomic policy evaluation and building a rich two-country DSGE model we show that, in the absence of US-dollar appreciation, the contractionary impact of a global risk shock is much weaker. This holds true in the rest of the world as well as the US. For the rest of the world, contractionary financial channels thus dominate expansionary expenditure switching effects when global risk rises and the US dollar appreciates.
Chapter 4: In this paper Georgios Georgiadis and I develop the partial and asymmetric dominant-currency pricing (DCP) hypothesis and test for its empirical relevance. This hypothesis states that a large but not necessarily identical share of global export and import prices are sticky in US dollars and that this impacts the response of an economy to unexpected changes in the US dollar. We first set up a structural three-country New Keynesian dynamic stochastic general equilibrium model which nests DCP, producer-currency pricing (PCP), and local-currency pricing (LCP). Under DCP, the output spillovers from shocks that appreciate the US dollar decline with an economy’s export-import US dollar pricing share differential, i.e. the difference between the share of an economy’s export and import prices that are sticky in US dollar. Underlying this prediction is variation in an economy’s net exports in response to US dollar appreciation that arises because the shares of export and import prices that are sticky in US dollar are different. We then document that this prediction from partial and asymmetric DCP is consistent with the data. We do so by estimating impulse responses to different shocks that appreciate the US dollar for a sample of up to 45 advanced and emerging market economies. We document that our findings are robust to considering US demand, US monetary policy, and exogenous exchange rate shocks as a trigger of US dollar appreciation, zooming in on the responses of economies’ exports and imports, as well as accounting for the role of commodity trade in US dollar invoicing.
View lessImportant ecological und economic functions are performed by different pollinators. Apis mellifera being one of the most important ones, as it is managed by beekeepers worldwide. In recent years, the obligate ectoparasite Varroa destructor grew of importance as the impact on honey bee hives grew more apparent, as research has shown that it not only feeds on haemolymph and fatbody and therefore weakens brood and adults directly, but also transmits different viral, bacterial and fungal diseases. A common treatment against Varroa destructor is formic acid fumigation. The upsides include high efficacy against Varroa destructor and no resistance or cross resistance development, as it is the case in synthetic treatment options such as amides (e.g. Amitraz). Additionally formic acid is certified for organic farms application. The biggest downsides of the treatment include Apis mellifera mortality through all clades, as well as a narrow therapeutic index, as the treatment is reliant on humidity, bee density, temperature and mode of application. Even though the treatment has been used for many years, very little is known about the detoxification mechanism in Apis mellifera and Varroa destructor. Through recombinant expression of the 10-formyl-tetrahydrofolate dehydrogenase (10-FTHFDH), suspected to be involved in the detoxification of formic acid in Apis mellifera, the first study showed, that the enzyme is involved in the detoxification process, with similar activity known in mammalian counterparts. Additionally, as the sequence similarity of the insect 10-FTHFDH to the mammalian 10-FTHFDH is very low the second study focused on verifying the active residues and mode of action of the Apis mellifera enzyme. Through an interdisciplinary approach combining protein prediction, protein modelling and protein mutagenesis, it was verified, that the unsimilar proteins share the same active residues and function.
View lessPatient*innen sind nicht nur durch vorhandene Pathologien, sondern auch durch die zur Behandlung dieser Pathologien notwendigen Maßnahmen spezifischen Risiken ausgesetzt. Perioperativ beinhaltet sowohl der operative Eingriff als auch die für diesen Eingriff notwendigen anästhesiologischen Maßnahmen solche Risiken, welche sowohl das Behandlungsergebnis als auch das Gesamtüberleben der Patient*innen negativ beeinflussen können. Ein spezifisches, durch den operativen Eingriff sowie durch anästhesiologische Maßnahmen beeinflusstes Risiko ist die perioperative Inflammationsreaktion. Sie kann durch Aktivierung von Leukozyten zur Beeinträchtigung des kardiovaskulären Systems und konsekutiven Organdysfunktionen führen und auch selbst durch Dysfunktionen dieser Systeme initiiert und unterhalten werden. Art und Umfang operativer und anästhesiologischer Maßnahmen beeinflusst maßgeblich die Ausprägung dieser Reaktion und damit das perioperative Auftreten von Organschäden. Die hier zusammengefassten wissenschaftlichen Arbeiten sind mit dem Ziel entstanden, das perioperative Risiko mit besonderem Fokus auf die perioperative Inflammation und assoziierte Organschädigungen zu untersuchen. Dazu wurden spezifische Signalwege der perioperativen Inflammation und mögliche Modulatoren dieser Wege bei unvermeidbaren Risiken sowie anästhesiologische Maßnahmen zur Vermeidung von Risiken der Inflammation und assoziierten Organkomplikationen sowie Ansätze zum Monitoring dieser Risiken untersucht. Ein derartiges perioperatives Risiko ist der kardiopulmonale Bypass mittels HLM, welcher eine perioperative Inflammationsreaktion triggert, aber aufgrund der Notwendigkeit bei spezifischen Eingriffen unvermeidbar ist. Mittels in vitro und in vivo Untersuchungen von HLM und nicht-HLM behandeltem Patientenblut konnten eine HLM verursachte, gesteigerte Leukozyten Aktivierung, assoziiert mit einer gesteigerten Expression von MAC-1 an der Zelloberfläche, identifiziert werden und so als möglicher Modulationsweg der Inflammationsreaktion aufgezeigt werden. In einem weiteren, translationalem Untersuchungsansatz wurde Lidocain als möglicher Modulator der gesteigerten Inflammationsreaktion in der Sepsis untersucht. Hier konnte ein Effekt von Lidocain auf die Inflammationsreaktion durch Reduktion des Leukozyten-Arrest sowie Transmigration mittels verminderter PKC-θ Aktivierung und konsekutiv verminderter LFA-1 Konformitätsänderung als Signalweg gezeigt werden. Im Sinne einer Strategie zur Verminderung oder Vermeidung des Risikos durch beinflussbare anästhesiologische Maßnahmen konnte durch die Einführung eines Sedierungskonzeptes für Hochrisiko-Patient*innen bei interventionellem Mitralklappen Repair gezeigt werden, dass ein Dexmedetomidin basiertes Sedierungskonzept sicher anwendbar ist und zu einem höheren Maß an hämodynamischer Stabilität bei verringertem Norepinephrinbedarf im Vergleich zu einer Allgemeinanästhesie führt. Eine Erhöhung der Kompetenz der Behandelnden stellt ebenfalls eine mögliche Maßnahme zur Risikoreduktion dar. So konnte in einer prospektiv randomisierten Untersuchung zum Erhalt von kardiopulmonalen Reanimationskenntnissen gezeigt werden, dass eine Kombination von Problem basiertem Lernen und high-fidelity Simulation zu einem sowohl kurz als auch längerfristigen Verbesserung von praktischen Fähigkeiten führt. In einem Ansatz zur Echokardiografie als Möglichkeit des nicht-invasiven Monitorings eines spezifischen Organ-Risikos wurde der Verlauf der rechtsventrikulären Beeinflussung durch das SARS-CoV-2 ARDS in Patient*innen der ersten Welle untersucht. Hierbei konnte eine zeitabhängige Assoziation der rechtsventrikulären Funktion mit der ARDS Schwere identifiziert werden. Durch die hier zusammengefassten Arbeiten wurden somit Ansätze aufgezeigt, das perioperative Risiko durch alternative anästhesiologische Maßnahmen zu reduzieren oder durch geeignete Monitoringverfahren konsekutive Organdysfunktionen frühzeitig zu erkennen. Weiterhin wurden spezifische Signalwege der Aktivierung und Beeinflussung der perioperativ unvermeidbaren Inflammationsreaktion identifiziert und so Ansätze aufgezeigt, diese im Sinne einer Risikominimierung zu beeinflussen. Zudem konnte gezeigt werden, dass Behandlungskompetenzen durch etablieren moderner Lernmethoden längerfristig gesteigert werden können. Damit tragen die hier dargestellten Ergebnisse zum besseren Verständnis des perioperativen Risikos mit Fokus auf die Inflammationsreaktion und assoziierten Organschädigungen bei und liefern konkrete Anhaltspunkte für zukünftige Untersuchungen, dieses Risiko weiter zu reduzieren.
View lessThe massive consumption of fossil fuels and the severe greenhouse gas effect urgently require the development of renewable energy sources. Green hydrogen via water electrolysis powered by renewable energy sources such as solar or wind could drive the upcoming energy transition. While water electrolysis technology is commercially mature, its operation in corrosive electrolytes undoubtedly does not allow for future decentralized energy production by private individuals ("personalized energy"). Moreover, the high kinetic barrier of the water oxidation reaction (also known as oxygen evolution reaction, OER) limits the overall efficiency of water electrolyzer. Therefore, developing OER at neutral pH is crucial but it is typically hampered by low catalytic efficiency. Here, an electrocatalytic cobalt-phosphate system is chosen as a model system to study activity determinants and limiting factors in neutral-pH OER. Electrochemical experiments were used in combination with various in-situ/operando spectroscopic techniques (e.g. X-ray absorption spectroscopy (XAS), Raman spectroscopy (RM), UV spectroscopy) and total reflection X-ray fluorescence (TXRF) as well as mathematical simulations. As a result, project (a) found out the macroscopic proton transport in the bulk electrolyte dominating the rate limitation of neutral OER and it is facilitated by the diffusion of either phosphate ions (base pathway) or H3O+ ions (water pathway). A proof-of- principle experiment shows an achievable current density over 1 A cm−2 in neutral-pH OER. Project (b) verified the catalytic current of OER depending exponentially on the CoIV concentration for the volume-active CoCat material, irrespective of electrolyte pH or mass transport limitations. It is the chemical state of the equilibrated material that governs the rate of catalysis, rather than electric potentials or field strengths itself. Project (c) via a novel potassium XAS supports that the important charge-compensated ion flow is not realized by potassium ions but by protons. Project (d) revealed the pronounced local acidification close to the outer surface of CoCat for potential applied beyond the Tafel slope regime. A circular electrolyte flow between anode and cathode is verified and contributed to the buoyancy effect. The non-diffusive flows dominating proton transport may be technically relevant for water electrolyser. In summary, understanding limiting factors of neutral water oxidation facilitates the knowledge-guided design of efficient, technologically relevant catalysts and water electrolyzers. The new mechanism of OER catalytic rate governed by the chemical state of the equilibrium material may reveal a unifying concept for connecting the heterogeneous, homogeneous and biocatalysis.
View lessDie okuläre Protonentherapie hat sich bei der Behandlung von Patienten mit Aderhautmelanom und Irismelanom als hocheffektive Lokaltherapie etabliert. Die hier vorgelegten Arbeiten untersuchen die therapieassoziierten Einschränkungen bei diesen Patienten und analysieren verschiedene Einflussfaktoren auf die selbstberichtete Lebensqualität. Disziplinübergreifend werden dabei auch die besonderen Belastungen in der prätherapeutischen Phase berücksichtigt und die Auswirkungen adjuvanter Interventionen in die Gesamtbetrachtung einbezogen. Bei etwa einem Viertel der Patienten ergeben sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Hinweise auf eine höhergradige Angststörung, die einen ungünstigen Einfluss auf die Entscheidungsprozesse der Patienten haben kann und sich über den gesamten Therapiezeitraum negativ auf die Wahrnehmung von somatischen Beschwerden auswirkt. Diese besonders vulnerable Patientengruppe könnte von einer frühzeitigen psychoonkologischen Begleitung profitieren. Im Kontext der Protonentherapie führt die prätherapeutische Clip-Operation im Unterschied zur Bestrahlungsprozedur zu einer kurzzeitigen, aber signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität. Hier könnte die Entwicklung alternativer Verfahren zur nicht-invasiven Patientenpositionierung zu einer verbesserten Akzeptanz der Protonentherapie beitragen. Nach der Protonentherapie ermöglicht eine adjuvante Tumorresektion als Teil eines multimodalen Therapiekonzepts auch bei Patienten mit sehr ausgedehnten Tumoren einen Augenerhalt. Die interventionsbedingten funktionellen Einschränkungen wirken sich ein Jahr nach der Therapie nicht auf die globale Lebensqualität aus, sollten jedoch frühzeitig mit dem Patienten im Kontext der Abwägung von Therapiealternativen kommuniziert werden. Eine detaillierte Untersuchung einzelner Therapieschritte und ihrer Auswirkungen auf die Lebensqualität ermöglicht im Rahmen komplexer, mehrstufiger Therapien die gezielte Optimierung einzelner Behandlungsbestandteile. Gerade vor dem Hintergrund unterschiedlicher onkologisch gleichwertiger Therapiealternativen kann eine möglichst globale Betrachtung von kurz- und langfristigen Therapiebeeinträchtigungen eine wichtige Entscheidungshilfe für Patienten und Ärzte sein.
View lessKünstliche Intelligenz (KI) ist nicht mehr aus unseren privaten und beruflichen Leben wegzudenken. In Form von persönlichen Assistenten unterstützen sie uns dabei Aufgaben zu erfüllen oder nehmen sie uns komplett ab. Implementiert in Entscheidungsunterstützungssystemen kann KI dazu beitragen, dass menschliche Entscheidungsträger:innen informierte Entscheidungen treffen können. Weiterhin kann KI vielseitige Dimensionen wie die kognitive Anstrengung oder Belastung und die Leistung positiv beeinflussen oder auch zu Zeitersparnissen führen. Spätestens die Veröffentlichung von ChatGPT hat gezeigt, wie mächtig aktuelle KI-Ansätze sein können und welche weitreichenden Konsequenzen sowie Implikationen KI-Systeme entstehen lassen. Doch viele dieser mächtigen KI-Ansätze teilen sich eine kritische Eigenschaft, welche zu großen Herausforderungen für die Gestaltung, Evaluierung und Nutzung von KI-Systemen führen kann. Dabei handelt es sich um das Blackbox-Problem. Viele neuartige und hochleistungsfähige KI-Ansätze basieren auf komplexen Architekturen und beinhalten viele nicht-lineare Berechnungen, wodurch diese an Intransparenz gewinnen und daher häufig als opak beschrieben werden. Durch diesen Umstand wissen wir, welche Daten in die KI als Eingabe eingegangen sind und bspw. im Falle einer Klassifikation erhalten wir eine Ausgabe in Form einer Klasse. Das Blackbox-Problem liegt zwischen der Ein- und Ausgabe. In Blackbox-KI-Ansätzen können wir nur schwer nachvollziehen, welche Merkmale der Eingabedaten besonders wichtig oder unwichtig für die Ausgabe waren. Wir können nicht einschätzen, ob die KI für uns sinnvolle oder unerwünschte Merkmale für die Entscheidungsfindung nutzt, welche bspw. zu Diskriminierung oder einer kognitiven Verzerrung führen können. In unkritischen Aufgaben wie bspw. der Sentiment-Klassifizierung von Rezensionen in positiv und negativ, sind die Auswirkungen des Blackbox-Problems eher gering. Wenn KI aber in eher kritischen Bereichen eingesetzt wird wie im Bereich der Gesundheitsversorgung, im Personal- oder Finanzwesen, steigen die potenziellen Risiken, welche aus dem Blackbox-Problem entstehen und können weitreichende Folgen haben.
Das Forschungsfeld erklärbare KI (EKI) widmet sich diesem Blackbox-Problem. In diesem Forschungsfeld werden Methoden entwickelt, welche Blackbox-KI erklärbar machen sollen, bspw. durch die Generierung von Erklärungen für individuelle KI-Ausgaben. Gleichermaßen wird daran geforscht, transparente KI-Modelle und Architekturen zu entwickeln, um das Blackbox-Problem erst gar nicht aufkommen zu lassen. Ein weiterer wichtiger Forschungsfokus im Bereich EKI besteht darin, zu untersuchen und verstehen, wie Erklärungen gestaltet und wahrgenommen werden. Forschung hat bereits gezeigt, dass es keine allgemeingültige Lösung gibt, welche für alle EKI-Systeme gleichermaßen funktionieren. Denn es gibt eine Vielzahl von Branchen und Anwendungsszenarien für EKI, wobei die Nutzer:innen sehr individuelle Bedürfnisse, Vorkenntnisse und Erwartungen an Erklärungen stellen können. Es gibt also eine große Anzahl von Aspekten, welche die Wahrnehmung von Erklärungen und die Interaktionserfahrung beeinflussen können. Diese Herausforderung wird dadurch verstärkt, dass Erklärungen in den unterschiedlichsten Formaten für Nutzer:innen gestaltet werden können, wie bspw. Erklärungen in natürlicher Sprache, die grafische Hervorhebung relevanter Eingabedaten oder auch die Visualisierung in Form von Diagrammen. In diesem Spannungsfeld gibt es viele Möglichkeiten, mittels wissenschaftlicher Erkenntnisgewinnung einen wertvollen Beitrag zu leisten. Denn das Forschungsfeld EKI wird in der Forschung häufig dadurch charakterisiert, dass mehr human-zentrierte Evaluierungen sowie dazugehöriges Designwissen fehlt.
Die Aspekte der humanzentrierten Gestaltung und Evaluierung wurden in dieser Dissertation erforscht. Als Fokus wurden die User Interfaces (UIs) von EKI-Systemen ausgewählt, da sie ein elementarer Bestandteil der Interaktionserfahrung darstellen und hier die Erklärungen den Nutzer:innen bereitgestellt werden. Diese Klasse der UIs wird Explanation UI (XUI) genannt. XUIs sind jene UIs, welche Informationen über die Ausgabe eines EKI-Systems präsentieren und einen besonderen Fokus auf die Erklärungen legen. So präsentieren XUIs bspw. die Eingabedaten, die Ausgabe, eine oder mehrere Erklärungen und weitere Informationen, welche bei der Interpretation der Erklärungen unterstützen. Die Erforschung der human-zentrierten Gestaltung und Evaluierung von XUIs wurde in dieser Dissertation maßgeblich mittels des Design Science Research Paradigmas durchgeführt. In den individuellen Forschungsarbeiten, welche Teil dieser Dissertation sind, wurde die Gestaltung und Wahrnehmung von XUIs in unterschiedlichen Domänen untersucht. Dazu gehören Domänen wie die Gesundheitsbranche, Mobilitätsbranche, soziale Medien oder Personalmanagement. Neben den unterschiedlichen Branchen wurden viele verschiedene Akteure in die Gestaltung von human-zentrierten XUIs involviert. Hierzu gehören bspw. Domänenexpert:innen, Nutzer:innen oder von EKI-Ausgaben betroffene Personen. Durch die Involvierung von diversen Akteuren fließen vielseitige Erwartungshaltungen, Informationsbedürfnisse und Vorerfahrungen in den Gestaltungsprozess von XUIs ein. Im Rahmen des Gestaltungsprozesses wurden die Akteure auch in human-zentrierten Evaluierungen involviert. Dabei kamen unterschiedliche Forschungsmethoden zum Einsatz. Einerseits wurden qualitative Methoden verwendet und insbesondere semi-strukturierte Interviews durchgeführt. Andererseits wurden quantitative Methoden wie Onlineexperimente und Umfragen durchgeführt. Durch diese human-zentrierten Evaluierungen konnten viele tiefgehende Erkenntnisse gewonnen werden. Die gewonnenen Erkenntnisse beziehen sich auf die Problemidentifizierung mit existierenden vergleichbaren Systemen, Verbesserungspotenziale für die gestalteten XUIs, die Wahrnehmung sowie Effekte der gestalteten XUIs auf Nutzer:innen und die Wiederverwendbarkeit des entwickelten Designwissens.
Die individuellen Forschungsprojekte und das zuvor beschriebene Vorgehen führten dazu, dass ein umfangreiches Wissen hinsichtlich der human-zentrierten Gestaltung und Evaluierung entwickelt wurde. Die Forschungsergebnisse haben gezeigt, wie Erklärungen in XUIs bspw. die Vertrauenswürdigkeit, Nützlichkeit, Interaktivität, Nutzerbindung oder Zufriedenheit positiv beeinflussen können. Weiterhin wurde das entwickelte Designwissen in Form von Designprinzipien zusammen mit Praktiker:innen evaluiert. Dabei lag der Fokus auf der Wiederverwendbarkeit und die Evaluierungen haben gezeigt, dass sie als sehr hoch bewertet wird. Zusätzlich gaben die Nutzer:innen stets einen hohen Zuspruch hinsichtlich der Akzeptanz der Designprinzipien für eigene Projekte an oder sie Kollegen zu empfehlen. Die in den individuellen Projekten generierten Erkenntnisse und Wissensbeiträge wurden im Rahmen der kumulativen Dissertationsschrift zusammengeführt. Um dies zu erreichen, werden die übergeordneten Forschungsfragen präsentiert, welche sich in den individuellen Forschungsarbeiten widerspiegeln. Es werden die Wissensbasis und das Begründungswissen präsentiert, welche die Basis der durchgeführten und präsentierten Forschung darstellen. Die in den unterschiedlichen Projekten verwendeten Forschungsmethoden werden ebenfalls präsentiert. Anschließend werden alle im Rahmen der Dissertation gewonnen wissenschaftlichen Erkenntnisse mit einem Bezug zu human-zentrierter Gestaltung und Evaluierung von XUIs in einer Information Systems Design Theory (ISDT) zusammengefasst. Durch die entwickelte ISDT werden die erarbeiteten Erkenntnisse zusammengeführt und zugänglich gemacht. Hierdurch entstehen vielfältige Wissensbeiträge mit Relevanz für die Forschung und Praxis. Dazu gehören bspw. die in der ISDT enthaltenen Designprinzipien, welche Wissen dazu bereitstellen, wie sich konkrete Designkonfigurationen von XUIs implementieren lassen. Hinzu kommen die empirischen Erkenntnisse, welche einen Einblick hinsichtlich der Effekte von unterschiedlichen Designkonfigurationen auf die Interaktionserfahrung für Nutzer:innen mit XUIs gewähren.
View lessPflanzenbasierte Ernährungsformen, insbesondere vegane Ernährungsweisen werden in Deutschland immer beliebter, aber vegane Kostformen sind in wissenschaftlichen Studien bisher wenig umfangreich untersucht. Daher wurde die RBVD-Studie mit umfangreicher Datenerhebung durchgeführt, die den aktuellen Versorgungsstatus von Veganer:innen im Vergleich zu Mischköstler:innen in der deutschen Bevölkerung darstellt und auch andere gesundheitsrelevante Fragestellung untersucht. Es wird ein vorteilhaftes inflammatorisches Biomarkerprofil von vegan lebenden Menschen vermutet, welches als intermediärer Risikofaktor einen Einfluss auf das bekanntermaßen verringerte Erkrankungsrisiko von T2D, Herz-Kreislauferkrankungen oder für bestimmte Krebserkrankungen haben könnte. Auf Basis der RBVD-Studie wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit aufgezeigt, dass Veganer:innen sich hinsichtlich inflammatorischer Biomarker nicht von Mischköstler:innen unterscheiden. In der Betrachtung gepoolter Ergebnisse durch eine Metaanalyse zeigte sich jedoch, dass eine vegane Ernährungsweise mit niedrigeren CRP-Werten im Vergleich zu Mischköstler:innen assoziiert waren. Zudem gilt als bekannt, dass die Knochengesundheit im Rahmen einer veganen Ernährungsweise negativ beeinflusst wird. Das zeigten auch die Daten der RBVD-Studie. Überdies konnte erstmals ein exploratives Biomarkermuster aus knochenrelevanten und ernährungsbedingten Biomarkern abgeleitet werden, welches einen Erklärungsansatz bietet, warum Veganer:innen im Vergleich zu Mischköstler:innen eine niedrige Knochengesundheit haben könnten. In der RBVD-Studie zeigte sich ein deutlicher Unterschied in der uPRAL zwischen Veganer:innen und der Mischkostgruppe, uPRAL hatte aber keinen Einfluss auf die Knochengesundheit in der RBVD-Studie. Auch hinsichtlich toxikologischer Fragestellungen sind Veganer:innen eine interessante Bevölkerungsgruppe. Durch den vollständigen Verzicht tierischer Produkte, kann vermutet werden, dass Veganer:innen niedrigere PFAS-Konzentrationen im Blut im Vergleich zu Mischköstler:innen haben könnten. Tatsächlich zeigte die RBVD-Studie, dass Veganer:innen im Vergleich zur Mischkostgruppe niedrigere Plasmakonzentrationen für PFOS und für PFNA hatten. Keine signifikanten Unterschiede wurden für PFOA und PFHxS festgestellt. Zudem bestätigte sich niedrige Konzentrationen von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Veganer:innen im Vergleich zu Mischköstler:innen. Jedoch konnten keine Zusammenhänge zwischen den untersuchten PFAS und diesen Unterschieden festgestellt werden.
View lessInfluenza A viruses and SARS-CoV-2 continue to pose a severe threat to public health. Both are zoonotic pathogens, having arisen from the close human-animal interface. For both viruses vaccines are available, however their continuous evolution leads to immune escape so that the vaccines need to be continuously evaluated, updated and re-administered. For influenza viruses, immunity is mainly directed against the head of the viral surface protein HA, which is continuously changing due to drift processes, resulting in strain-specific responses. For SARS-CoV-2, the spike glycoprotein on the surface, which facilitates receptor-binding is the target of current vaccines. For both viruses, the interest lies in the development of broadly reactive vaccines which can protect against current and future variants. A concept that has gained interest in the development of vaccines is the induction of non-neutralizing antibodies that can activate cellular effector-functions, like ADCC. Another important aspect is the induction of mucosal antibodies, in regard to the infection route of both viruses. New delivery platforms have also been evaluated and gained momentum during the SARS-CoV-2 pandemic, for example vector vaccines (e.g. Vakzevria®), or mRNA-based vaccines (e.g. Comirnaty®). New vaccine candidates are also continuously developed and evaluated, for example the nucleoprotein-based vaccine by Leroux-Roels et al. (2023), which is currently in clinical trials. The AAV-vectors used in this thesis have shown to be safe for the use in humans and have already been successfully evaluated for the use as vaccine vectors. Intriguingly, they can be repeatedly administered via the respiratory tract, following the natural infection route. For IAV, this thesis aimed to assess a possible synergistic effect of an AAV-vector vaccine combining the HA and NP antigens of the influenza virus A/California/7/2009pdm. Furthermore, it was hypothesized that, opposed to WIV vaccination, the AAV-vaccine could induce broadly reactive responses. Additionally, an AAV-vector vaccine carrying the HA of the group 2 virus A/Aichi/2/68 (H3N2) was assessed regarding the hypothesis of the induction of a broadened immune response in combination with the group 1 HA of A/California/7/2009pdm. Furthermore, the induction of a mucosal immune response along the route of application in the respiratory tract was evaluated. To measure these responses, humoral, i.e. neutralizing, broadly reactive, and FcγR-activating responses were evaluated in the sera of immunized C57BL/6 mice, mucosal responses were assessed in nasal washes and lung samples, and T-cells were measured in spleens. The protective efficiency was assessed by an experimental challenge of mice with homologous, heterologous and heterosubtypic virus. Here, it was shown that a bivalent AAV-HA/NP vaccine was superior to WIV immunization. In the serum of mice immunized with AAV-HA/NP, broadly reactive antibodies and FcγR-activating responses could be detected, while in nasal washes and lung samples mucosal antibodies were present. After a prime-boost i.n. application the vaccine was also capable of protecting mice from viral challenge of homologous, heterologous and heterosubtypic virus, which WIV did not. An AAV-vector vaccine containing a group 2 HA (H3) was evaluated for the first time in vivo and proved to be successful in inducing strain-specific antibodies and protecting against homologous challenge but did not induce broadly reactive antibodies. Another aim of this thesis was the design and evaluation of an AAV-vector vaccine against SARS-CoV-2, because earlier studies evaluating a similar AAV-vector vaccine against SARS-CoV showed promising results. In the course of this thesis, the vaccine was further adapted to the emerging VOCs. In addition to the overall immunogenicity, the hypothesized cross-reactivity and broadly reactive responses induced by the AAV-vaccines against the wildtype virus and the different VOCs were evaluated. The AAV-S-RBD vaccine was initially evaluated in mammalian cell culture models before the in vivo analyses were conducted. Initially, different mouse strains were evaluated, and for subsequent analyses BALB/c and NMRI mice were used. Sera, nasal washes, lung samples and spleens were analysed as mentioned for the mice in the IAV experiment. No viral challenge was conducted. For this part, an induction of variant-specific antibodies by the designed AAV-S-RBD vector could be shown, but it wasn’t robust. Interestingly, non-neutralizing antibodies induced by the AAV-S-RBD BA.2 vector could be shown to induce FcγR-activating responses. Overall, in this thesis AAV-vectors have been demonstrated to be promising vaccine candidates for the induction of broadly reactive immune responses against influenza viruses and SARS-CoV-2.
View lessFrührehabilitation ist der frühestmögliche Einsatz der Rehabilitation im akutmedizinischen Behandlungsverlauf. Die fachübergreifende Frührehabilitation wird dabei indikationsübergreifend und primär im nicht-geriatrischen, nicht-neurologischen Indikationsspektrum angewendet. Akutrehabilitation als bereits ins Akutkrankenhaus integrierte Frührehabilitation ermöglicht es, rehabilitationsmedizinische Strategien anzuwenden, während Patient:innen nach wie vor der akutmedizinischen Infrastruktur eines Akutkrankenhauses bedürfen. Davon abzugrenzen sind andere rehabilitative Strategien im Akutkrankenhaus wie die Frühmobilisation und die sequenziell nach der Akutklinik stattfindende Frührehabilitation. Mit der Entwicklung und Validierung des Charité Mobility Index (CHARMI) gelang es, die Funktionsdomäne Mobilität für die Frührehabilitation im gesamten Spektrum – von der vollständigen Immobilität über Positionierungs-, Transfer- und Lokomotionskompetenzen bis hin zur vollen Mobilität – messbar zu machen. Darauf aufbauend konnten die deutlichen Behandlungseffekte der Akutrehabilitation in einer Kohorte von Frührehabilitationspatient:innen hinsichtlich verschiedener Domänen der Funktionsfähigkeit, einschließlich der Mobilität, aber auch hinsichtlich weiterer Faktoren, wie etwa der Entlassumgebung oder der Befähigung zur weiterführenden Rehabilitation nach dem Krankenhaus, demonstriert werden. Verschiedene und für die Akutrehabilitation relevante Patient:innengruppen konnten auch diagnosespezifisch auf Funktionsgewinne in der Frührehabilitation hin untersucht werden. Besonders hervorzuheben sind hier die Gruppen der Patient:innen nach Polytrauma, nach Sepsis und nach kritischem Verlauf einer SARS-CoV2-Infektion. Die untersuchten Kohorten zeigten hochsignifikante und aus der Perspektive der Funktionsfähigkeit klinisch hoch relevante Funktionsgewinne mit großen Effektstärken. Die nahtlose Rehabilitationskette mit Verlegung in eine Anschlussrehabilitation wird hierdurch häufig überhaupt erst möglich. Eine frührehabilitative Versorgung sollte Patient:innen mit komplexem Versorgungsbedarf im Akutkrankenhaus bedarfsgerecht, bei bereits bestehender gesetzlicher Grundlage, zur Verfügung stehen.
View lessDie vorliegende Habilitationsschrift mit dem Thema „Untersuchungen zur Bedeutung und Pathogenese seltener Autoantikörper-assoziierter ZNS-Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“ enthält eine repräsentative Auswahl meiner grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Arbeiten über Autoimmunenzephalitis und verdeutlicht die Bandbreite meiner Forschung zu diesem Thema. Zwei Studien zur Pathogenese von Autoimmunenzephalitiden beleuchten den Zusammenhang zwischen Enzephalitis und Tumorerkrankungen. So konnten wir für das seltene Ophelia-Syndrom, die Kombination aus anti-mGluR5-Enzephalitis und Hodgkin-Lymphom, zeigen, dass mGluR5 auf Tumorzellen exprimiert wird und hierüber sowohl eine Rolle bei der Tumorprogression, als auch der Entwicklung dieser Autoimmunenzephalitis spielt. Für die NMDARE postulierten wir, dass neben dem Ovarialteratom und der HSE auch Hirntumoren als weiterer Auslöser fungieren können und über atypische NMDAR-Expression auf dysmorphen Neuronen die Entstehung der Enzephalitis triggern. In einer Arbeit über die Charakterisierung neuer Autoantikörper fanden wir im Liquor von Patienten mit GABAAR Enzephalitis Hinweise für eine polyklonale Immunantwort aus Autoantikörpern gegen verschiedene Untereinheiten des GABAAR, womit das sehr heterogene klinische Bild dieser Patienten erklärt würde. In einer multizentrischen klinischen Studie konnten wir den NEOS-Score für Kinder mit NMDARE validieren und zeigen, dass dieser nicht nur das motorisch-funktionelle Outcome dieser Patienten zuverlässig vorhersagt, sondern auch eine valide Abschätzung der langfristigen kognitiven Defizite geben kann, was für eine frühzeitige Identifizierung von Risikopatienten möglicherweise entscheidend ist. Schließlich gelang es uns im Rahmen eines immunologischen Liquorscreenings bei Kindern mit unklarer neurologischer Symptomatik und V.a. autoimmune Genese, nicht- identifizierte Neuroreaktivität nachzuweisen und damit sowohl einen diagnostischen Ansatz für Verdachtsfälle von Antikörper-negativer Autoimmunenzephalitis zu etablieren als auch eine wissenschaftliche Grundlage für die Identifikation noch unentdeckter antineuronaler Autoantikörper zu schaffen. Insgesamt verdeutlichen diese Arbeiten die Relevanz erweiterter Diagnostik für die Entdeckung Antikörper-negativer Autoimmunenzephalitiden, eine frühzeitige Identifizierung von Risikopatienten und bessere Therapieoptionen. Durch den translationalen Ansatz, tragen die Ergebnisse nicht nur zu einem besseren Verständnis der Pathogenese, sondern auch von Klinik und Outcomes seltener Autoantikörper-assoziierter ZNS-Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen bei.
View lessMit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Anwendung von KI-basierten Ansätzen in der Schlaganfallbehandlung zu einer Personalisierung der Therapiestrategie und einer Verbesserung des Outcomes führen kann. Wir haben erstmals in großem Umfang multidimensionale Daten für die Entwicklung KI-basierter Modelle zur Verbesserung der Akutbehandlung des Schlaganfalls nutzbar gemacht und auf deren Grundlage reliable, akkurate und nachvollziehbare Algorithmen entwickelt. Zum einen konnten wir ein Framework zur Simulation der Hämodynamik der Hirngefäße entwickeln und hiermit erstmals für zerebrovaskulären Erkrankungen einen simulationsbasierten Ansatz im Sinne einer Präzisionsmedizin konzipieren und entwickeln. Darüber hinaus konnten wir erfolgreich Daten mittels generativen Ansätzen, hier mit Generative Adversarial Networks (GANs), synthetisieren, um der Herausforderung der Datenknappheit für die Entwicklung von KI-Modellen insbesondere im Bereich von Bilddaten zu begegnen. Mit der abschließenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Zusammenführung dieser wissenschaftlichen Erkenntnisse als Grundlage für eine Machine Learningbasierte Entscheidungsunterstützung zur Behandlung des akuten Schlaganfalls dienen kann. Für die Anwendung einer KI-basierten Entscheidungsunterstützung sind in der Praxis noch verschiedene Validierungsschritte in Bezug auf den medizinischen Nutzen und die Implementierung in den klinischen Workflow zu durchlaufen. Insbesondere muss klar gezeigt werden, dass durch die Anwendung der Methoden und Modelle ein messbarer klinischer Nutzen für die Patienten entsteht (Outcome-Verbesserung). Insgesamt konnte durch die Entwicklung von KI-Modellen und Algorithmen somit der Grundstein für eine Therapieunterstützung auf Basis der individuellen Features, beziehungsweise Charakteristika des Individuums erfolgreich gelegt werden. Damit ist für ein klinisches Unterstützungssystem für die Behandlung des akuten Schlaganfalls, welches Ärztinnen und Ärzte durch zusätzliche Informationen eine personalisierte und damit bessere Therapiestratifizierung ermöglicht, der Grundstein gelegt worden. Dass die vorgelegte Arbeit eine große Reichweite und einen wissenschaftlichen Impact hat, zeigt die Tatsache, dass die Weiterentwicklung, Validierung und Implementierung der entwickelten Modelle und Algorithmen momentan schon in weiteren Projekten praktisch durchgeführt wird.
View lessThe research field of spintronics emerges as a promising solution to address the core challenges posed by charge-based electronic information processing, aiming to reduce power dissipation while delivering lasting endurance and robust read and write capabilities. Spintronic circuits have already made their mark, finding practical applications in commercially accessible magnetic random-access memories. However, to effectively compete with future complementary metal–oxide–semiconductor (CMOS) and photonic technologies, fundamental spin operations speed should ideally extend to terahertz (THz) frequencies. In this respect, an exciting discovery is a new class of highly efficient and broadband THz emitters based on magnetic heterostructures, harnessing spintronic effects at terahertz frequencies.
This work is dedicated to addressing a series of fundamental questions, for example: What is the primary driving force for spin currents in spintronic THz emitters (STEs)? How do these spin currents relate to other processes such as ultrafast demagnetization dynamics? How do spin currents propagate through different material systems? What are the maximum speeds of spin current propagation? How can the spin conductance of various materials be quantified? Finally, how can the amplitude of the THz radiation from STEs be maximized to values exceeding 1 MV/cm?
First, we compare two central phenomena in femtomagnetism: ultrafast demagnetization and ultrafast spin currents in magnetic heterostructures. Strikingly, our findings unveil that both phenomena are driven by the same force, a generalized spin voltage, i.e., the excess of magnetization relative to equilibrium. We conclude that the spin voltage is genuinely ultrafast, and the decay of the spin voltage is predominantly due to spin-flip processes inside the ferromagnet, with only a minor fraction of spins contributing to the transport. Subsequently, we explore spin current propagation in copper and MgO tunnel junctions. Our results reveal that spin currents in copper propagate at high speed, reaching the Fermi velocity vF = 1.1 nm/fs with velocity-relaxation time of of τ =4 fs, and we separate ballistic and diffusive modes of spin transport. Furthermore, we introduce the new concept of THz spin-conductance spectroscopy. We apply this method to measure the spin conductance of an MgO tunnel junction, allowing to separate different spin-transport contributions, including coherent tunneling and incoherent resonant spin tunneling mediated through MgO defects. Finally, based on these findings, we significantly improve the STE performance by optimizing the heat management and maximizing the THz outcoupling. Our proposed Si-based STE design outperforms previous glass-based STEs by a factor of six, achieving a peak electric field of 1.7 MV/cm. Eventually, Si-STEs prove to be highly effective in inducing nonlinear effects such as the THz Kerr effect in diamond or Zeeman torque in magnets. In conclusion, this work demonstrates the significant potential of terahertz spin transport that can shape the future of ultrafast circuits.
View lessThis thesis presents the synthesis metal complexes with a variety of fluorinated ligand systems, featuring tripodal, terpiridine and azobenzene ligands. The resulting compounds thereof show various characteristics and therefore were investigated in terms of their geometric and electronic structures by single crystal X-ray diffraction, cyclic voltammetry, superconducting quantum interference device (SQUID) magnetometry and/or (spectro- )electrochemical methods. The first part of this thesis addresses new compounds of the form [M(L)2](BF4)2 (M = cobalt(II), iron(II); L = fluorinated tripodal ligand) and the influence of fluorine specific interactions in the secondary coordination sphere on the spin state of the central metal ion. For this purpose, a combined study by single X-ray diffraction analysis and SQUID magnetometry measurements was performed to investigate the spin states of the metal centers. It could be shown, that for the ligand, which contains either a pentrafluoro-benzyl or a 4-fluorobenzyl substituents, an effect of the fluorine specific interactions was observed. The complexes bearing the pentafluorobenzyl substituents do not display the expected!⋯! interactions, but an edge-to-face interaction. However, this leads to a change of the spin state for the iron(II) complex, while the corresponding cobalt(II) complexes remain in the low spin state. For the other substituent a partial spin crossover (SCO) behavior was observed for one cobalt(II) complex, depending on the co-crystallizing solvent, while the iron(II) complex displays a complete SCO. These results were obtained by a combination of X-ray diffraction analysis, SQUID magnetometry, electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy and theoretical calculations. In the second part terpyridine ligands bearing different fluorinated backbones were implemented with cobalt(II) and iron(II) and the differences within the complexes were investigated primarily by SQUID magnetometry and EPR studies. The cobalt(II) complexes, where the tpy ligands bear a long fluorinated alkyl chain, show fluorine specific interactions that have an impact on the EPR spectra. Furthermore, ruthenium(II) complexes combining a mesoionic carbene and a terpyridine ligand were employed for electrocatalytic reduction of CO2. The complexes show a high selectivity towards CO and a faradaic efficiency of 92%. The final part deals with a series of platinum(II) donor-acceptor complexes bearing different azobenzene and bridging quinone ligands. The complexes exhibit strong electrochromic behavior and were studied towards the influence of different (perfluorinated) alkyl chains on the azobenzene ligands on the electrochemical behavior. In the present thesis the impact of fluorine on different ligand systems and its influence on the physical and electrochemical properties of the resulting metal complexes are highlighted, which can be useful for estimating the properties of potential target compounds.
View lessCurrent genetic testing of patients performed to identify the molecular cause and potentially drive therapy decisions is predominately focused on small variation affecting coding regions due to the limitations of the underlying experimental methods. Long-read sequencing approaches have been shown to overcome these limitations allowing the detection of the entire spectrum of larger genomic alterations i.e. structural variants (SVs) with an unprecedented resolution potentially revealing previously undetected disease-causing mechanisms. In this thesis, we discuss the potential of long-read sequencing in combination with a functional annotation-based framework to identify non-coding pathogenic SVs in a cohort of limb malformation patients. In the process, we developed a pipeline that combines short- and long-read sequencing data, filters the detected SVs based on allele frequency, and applies an extensive functional annotation-based prioritization resulting in sets of candidate SVs for all involved patients. We also conduct a comprehensive comparison of callers and technologies highlighting the superior performance of long-read sequencing for SV detection and an evaluation of an automated prioritization method indicating superior performance to comparable approaches. The results of this thesis suggest the potential of performing an extended analysis of SVs as part of clinical diagnostics workflows and the relevance of non-coding functional annotation during variant prioritization.
View lessSmall- and medium-sized enterprises (SMEs) are an important force for promoting innovation in China as they represent the bulk of China’s industrial fabric and have the most innovative vitality and potential due to entrepreneurial dynamism, organizational flexibility, and fast responsiveness. However, SMEs generally lack financial, technological, and human resources to develop innovation. Furthermore, innovation gives rise to externalities, which could reduce the incentive of SMEs to engage in innovation. Therefore, public aids are needed in support of SME innovation. In light of the variety of innovation behavior among SMEs, innovation policies should be designed to target certain SMEs and support them according to their specific characteristics. In addition, with a strong focus on formal R&D and main types of technological innovation (i.e., product and process innovation), prior research restricts a comprehensive understanding of diverse innovation activities, especially non-R&D activities, and different innovation types, especially non-technological innovation. Given the need for targeted innovation policies and the under-researched heterogeneity among innovating SMEs, this dissertation aims to deepen the understanding of SME innovation heterogeneity from a perspective of the following innovation process: innovation activities – innovation types – SME overall performance. This dissertation is organized into five chapters. Chapter 1 introduces research motivations, theoretical background, research design, and an overview of the three articles presented in Chapters 2, 3, and 4. Three empirical articles in Chapters 2, 3, and 4 constitute the core of this dissertation and they are summarized as follows. The first article in Chapter 2 empirically analyzes SME heterogeneity in innovation activities based on the input stage of the aforementioned innovation process (innovation activities – innovation types), especially by disentangling the varying effects of innovation activities on technological types of innovation. This article, focusing mainly on non-R&D sources of innovation, compares non-R&D and R&D SMEs with respect to the separate and combined effects of non-R&D activities on product and process innovation. Drawing on a database collected from 1,392 manufacturing SMEs in China, empirical result reveals heterogeneous importance of non-R&D activities to product and process innovation for non-R&D and R&D SMEs. Specifically, non-R&D SMEs rely mainly on embodied knowledge to introduce technological innovation, while R&D SMEs can access external knowledge from customers and scientific sources to develop product innovation and also from suppliers to introduce process innovation. In addition, substitutability is found between internal and external innovation strategies composed of non-R&D activities, which is limited to product innovation for non-R&D SMEs and process innovation for R&D SMEs. The second article in Chapter 3 contributes to the empirical analysis of SME heterogeneity in innovation types based on the output stage of the process (innovation types – SME overall performance), especially by exploring different combinations of innovation types and their effects on SME performance. This article investigates SMEs’ combined use of different innovation types as well as the effect of the combination of innovation types on SME performance. The empirical analysis is based on data from 1,139 Chinese manufacturing SMEs. The results of factor analysis imply a tendency of combining product, quality, and organizational innovation and the other tendency of combining efficiency and flexibility innovation. A conditional approach to supermodularity is used to test for the relationship between different types of innovation. The results show that product, quality, and organizational innovation are neither complements nor substitutes, meaning that their combination generates only additive effects on SME performance. It is also found that substitutability between efficiency and flexibility exists without organizational innovation but it disappears with organizational innovation, which suggests that simultaneous organizational innovation is required for better use of efficiency and flexibility innovation in combination. The third article in Chapter 4 synthesizes SME innovation heterogeneity through the identification of SME innovation patterns according to the inputs and outputs (i.e., innovation activities and innovation types) of the innovation process. Based on a sample of 1,127 Chinese manufacturing SMEs, this article identifies SME patterns of innovation activities and of innovation types and uses the identified innovation patterns to analyze the relationship between innovation and SME performance, contributing to a comprehensive analysis of the whole innovation process. The innovation activities associated with internal and external knowledge sourcing characterize three innovation sourcing patterns, namely internal sourcing group, low sourcing group, and open sourcing group, which differ in activeness and openness of knowledge sourcing. The innovation types involving technological and non-technological types of innovation profile three innovation introducing patterns, namely production innovators, product innovators, and multifaceted innovators, which differ in the variety of innovation types introduced. Regarding the relationship between innovation sourcing and introducing patterns, being active in innovation activities increases the likelihood of introducing various innovation types and being open is most likely to capture a variety of innovation types. The results for the relationship between innovation introducing patterns and SME performance show that production innovators combining efficiency and flexibility innovation experience decreased performance while product innovators focusing on product innovation and multifaceted innovators combining technological and non-technological innovation achieve better performance. Chapter 5 concludes by discussing the contributions to innovation research, innovation policy, and innovation management, along with the limitations of this dissertation and the directions for future research.
View lessDuring mammalian corticogenesis, a wide diversity of neural stem cells (NSCs) orchestrate the development and organization of the cortex. The pool of NSCs initially expands through proliferative symmetric divisions, and sequentially starts dividing asymmetrically to give rise to the diverse cell types residing within the cortical layers. Throughout this process, cortical NSCs undergo extensive modifications in their transcriptomic profile and chromatin landscape contributing to the formation of heterogeneous progenitor populations. Although much progress has been made towards understanding cell-fate specification during human corticogenesis the mechanisms responsible for the temporal lineage specification of NSCs remain largely unknown. Understanding the variability of these distinct NSC populations is key for developing an in vitro system that allows for the homogeneous and unlimited culture of the desired NSC type which is crucial for cell replacement-based therapies. Hence, one of the main aims in our lab is to identify and discern these distinct NSC types which sequentially appear during cortical development with the objective to better understand these cell stages and, eventually, being able to manipulate them in vitro. In order to address this question, my project is focused on developing a strategy to isolate the early cortical NSC population for its characterization and potential manipulation. The main approach is to identify a cell surface marker to enable the isolation of these cells from our in vitro culture by fluorescence-activated cell sorting. By profiling our hiPSC-derived cortical progenitors at different stages by means of single-cell RNA sequencing, we selected potential candidate markers that were validated using immunofluorescence and sequencing methods. In this study, we identify Protogenin (PRTG) as a novel surface marker for early human cortical NSCs that can be used to isolate this population in vitro. We provide evidence that early expression of the novel marker correlates with cortical lineage specification. Furthermore, by sorting for such marker at early stages of neural induction we can prospectively isolate three distinct cortical subpopulations, resulting in highly pure subtype-specific NSC cultures. These findings illustrate the utility of PRTG cell-surface sorting for enriching early cortical NSCs in culture and, thus, aiding to develop a more robust and homogenous differentiation protocol. Ultimately, such knowledge should facilitate the generation of highly pure stage- and region-specific NSC populations from patient-derived samples which would provide a reliable source for cell replacement and regenerative therapies.
View lessChemical synapses are fundamental for fast and reliable synaptic transmission and proves as fundamental basis needed for cognitive functions in higher organisms as well as in humans. The ability of synapses to communicate with each other by synaptic vesicle release of neurotransmitters enables them to create a big neuronal network responsible for information relay to other parts of the body. Communication from neuron to neuron happens through release of neurotransmitter-containing synaptic vesicles from presynapse to postsynapse. Synaptic vesicles must be tethered, primed, and then fused with the presynaptic membrane to fulfil their purpose. This is orchestrated by a complex proteinaceous machinery at dedicated cytomatrix sites at the presynapse, known as active zone (AZ). These active zones are essential for synaptic vesicle release and specific scaffolding proteins are needed to assemble and maintain this complex machinery. This synaptic vesicle release machinery has been observed in Drosophila melanogaster’s glutamatergic type I terminals and can be observed as an electron-dense structure in ultrastructural images. This is not the case for the smaller type II synaptic terminals that emerge from neuromodulatory ventral unpaired median (VUM) neurons in the ventral nerve cord (VNC). These VUM neurons extend their synaptic terminals towards the peripheric larval body wall muscles of Drosophila and innervate those muscles. The synapses of these neurons are in proximity of glutamatergic type I terminal neurons and are known to act neuromodulatory on the muscle. Contrary to type I terminals, type II terminals don’t possess an electron-dense structure and the synaptic vesicle release machinery is still widely unknown. Previously it has been shown that the presynaptic active zone protein BRP is present in type I as well as in type II terminals. This thesis can confirm the presence of BRP in the neuromodulatory type II terminals via stimulated emission depletion (STED) microscopy and shows through larval locomotion analyser “IMBA” that other known type I terminal active zone proteins such as Unc13A, Unc13B and RBP are present in those neurons. The use of RNAi lines allowed for a knockdown (KD) of the tested AZ proteins, where different larval locomotive microbehaviour parameters were tested. Analysis of these data have shown that Unc13A, Unc13B and RBP KD mutants show an increased crawling speed via a decrease in “step interval”, while BRP KD mutants showed no such increase. Additionally, Unc13A and Unc13B KD mutants show an increase in lateral head movement that precedes a reorientation event, also known as head cast (HC) in Drosophila larvae. Furthermore, STED microscopy was used to check for the tested proteins in better resolution with immunohistochemical approaches , but this remained unsuccessful. STED images confirmed the presence of BRP spots in type II boutons, which were previously only seen through confocal microscopy. Overexpression and KD of BRP in octopaminergic/tyraminergic (OA/TA) neurons didn’t alter type II bouton morphology, but number of BRP spots per bouton. Additionally, this thesis inspects the possible interaction between type I and type II terminal neurons during pupal stages throughout the metamorphosis. Immunohistochemical approaches showed no obvious dependence on each other during metamorphosis for innervation target finding. In the second part of my thesis, we extended our research from our master’s thesis and started working from there. Aging is a process that remains mainly ununderstood. Few theories have been proposed, and one of them is the “free radical theory of aging and radiation chemistry” by D. Harman, suggesting the involvement of reactive oxygen species (ROS) in aging. ROS are O2-derived free radicals that are, in high amount, capable of causing several intracellular damages ultimately leading to cell death. Most of the ROS are produced in mitochondria and are within physiological levels, used for intracellular signalling. To maintain a healthy intracellular redox equilibrium, redox couples to scavenge ROS are used in the cell. One of the dominant redox couples is the tripeptide glutathione (GSH) and its oxidized form glutathione disulphide (GSSG). The distribution of GSH/GSSG in cells are around 90% in the cytoplasm, 10% in the mitochondria and a low percentage in the endoplasmic reticulum. Mitochondria are very well known as “the powerhouse of the cell” as they are the main energy producer within cells and are an organelle with their own mitochondrial DNA (mtDNA). With age, mtDNA accumulates mutations, leading to defect in the respiratory chain and ultimately resulting into cell death. To counteract an accumulation of defective mitochondria, mitochondria are transported back to the soma for degradation through mitophagy. Axonal transport declines with age and impaired mitochondrial transport are a key pathogenic change in aging associated neurodegenerative diseases. Spermidine is a polyamine that has been shown to mediate anti-aging effects through boosting autophagy and acts as an amino-butyl group donor for hypusination of the eukaryotic initiation factor 5A (eIF5A) which has been shown to be involved in spermidine-mediated protection of mitochondrial functionality. Here, we show through the use of in vivo imaging of adult fly wings, that mitochondrial transport and transport velocity were not affected with age in flies, regardless of dietary spermidine supplementation. We also showed that mitochondrial GSH/GSSG ratio was not affected with age or spermidine supplementation, through the use of an engineered green fluorescent protein (roGFP), containing a disulfide switch with different excitation maxima depending on its oxidation status. Lastly, we used the same construct investigate mitochondrial glutathione redox status to measure the effects of a deoxyhypusine synthase (DHPS) knockdown mutant on mitochondrial GSH/GSSG equilibrium. We saw no significant changes in our control groups, but a significant increase in mid-aged flies when DHPS was genetically reduced, which absent in flies with dietary spermidine supplementation.
View lessBianchi models are posited by the BKL picture to be essential building blocks towards an understanding of generic cosmological singularities. We study the behaviour of spatially homogeneous anisotropic vacuum spacetimes of Bianchi type VIII and IX, as they approach the big bang singularity. It is known since 2001 that generic Bianchi IX spacetimes converge towards the so-called Mixmaster attractor as time goes towards the singularity. We extend this result to the case of Bianchi VIII vacuum. The BKL picture suggests that particle horizons should form, i.e. spatially separate regions should causally decouple. We prove that this decoupling indeed occurs, for Lebesgue almost every Bianchi VIII and IX vacuum spacetime.
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