A fundamental defense mechanism against pathogens is the recognition of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) by pattern recognition receptors (PRRs). These PRRs are integral components of the innate immune system. This recognition process initiates the interferon (IFN) response mechanism, triggering expression of interferon-stimulated genes (ISGs). Many of these ISGs possess antiviral properties that inhibit viruses, including HIV-1. The PPRs and their following signal pathways vary based on cell type. Publications have shown that an unknown pathway mediated over MAVS is activated by intron-containing RNA from HIV-1 in monocyte-derived macrophages (MDMs). However, the mechanism behind the sensing of the viral genomic RNA is yet unknown.
This work identified two distinct stages of immune recognition in MDMs triggered by HIV-1 infection. The first stage occurred prior to reverse transcription and was influenced by the stability of the viral capsid. In the second stage, characterized by a more robust immune response, a short peptide sequence encoded by the N-terminus of gag was crucial to inducing inflammatory responses. While partially spliced or full-length viral RNA in the cytoplasm was required for Gag protein translation, the myristoylation site of Gag was essential to induce innate sensing in MDMs. Furthermore, we examined whether THP-1 or U937 cells in differentiated state showed a similar phenotype to MDMs during HIV-1 infection to identify the molecular mechanisms involved in sensing the virus. We found that U937 cells exhibited robust innate response at a late-stage of virus replication, whereas pre-integration determinants, observed in MDMs, differ. Surprisingly, THP-1 cells exhibited minimal innate immune responses against HIV-1 and showed significant differences from the responses observed in MDMs and U937 cells. Our findings reveal that HIV-1 sensing in differentiated THP-1 and U937 cells does not parallel the responses seen in primary cells. These results enable new research targets in regard to find the cellular sensor, which induces HIV-1 chronic inflammation in MDMs and highlight the importance of research in primary cell systems.
Weniger anzeigenAntimicrobial peptides are an interesting class on ribosomally and non-ribosomally synthesised peptides found in all kingdoms of life. Among these is the underexplored class of bacteriocins: Short ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides that often show high potency, and low toxicity. One subclass requires a glycosylation to show antimicrobial activity and thus have been termed glycoactive bacteriocins, Glycocins. The glycosylation of glycocins is installed by a specific subfamily of glycosyltransferases, part of the CaZy transferase family 2. Despite being in the same family, these glycosyltransferases show a remarkable diversity in terms of donor specificity, peptide specificity, acceptor selectivity and number of glycosylations that are carried out. I identified several putative Glycocins and their cognate transferases using bioinformatics. The recombinant production and purification of several glycosyltransferases was established. These were characterised in regard of the metal ion dependency and the carbonucleotide specificity. Using SPPS several glycocin-peptides were synthesized and their selective glycosylation by the cognate transferase could be proven. A facile and scalable method to obtain the mature, glycosylated, and folded glycocin by heterologous expression of the peptide and its transferase in E. coli was established. To investigate the molecular determinants for the observed differences in specificity in terms of preferred sugars and their acceptor selectivity, X-ray crystallography was used as method of choice. For four glycosyltransferases with noticeably different specificities, crystals could be obtained, and the structure could be solved. For the transferase of Enterocin 96 it was possible to obtain snapshots of the enzyme-substrate complex during its reaction.
Weniger anzeigenIn the 1990s, the economic downturn and hyperinflation in Brazil motivated many descendants of Japanese migrants (Nikkeijin) living in Brazil to ‘return’ to Japan, where an aging population and a booming economy had led to a labor shortage. Another incentive was the revision of the Japanese Immigration Law in 1990 that allowed Nikkeijin up to the third generation to obtain special permanent residency visa. Approximately 220.000 Latin American returnees arrived in the 1990s, and more than 200.000 Brazilians live in Japan today, constituting the fifth largest group of foreigners. As many have decided to stay in Japan for the time being, integration and multiculturalism have become important societal challenges, especially at the local level.
This dissertation examines the role of mediating institutions for the integration of Brazilian return migrants in Japan. Based on ethnographic field research in Hamamatsu, the Japanese city with the highest number of Brazilian residents, three research areas have been determined: everyday life and community, religion, and education. The relevant mediating institutions, such as cultural centers, libraries, churches, schools, and civil society institutions, were identified and their activities analyzed with regard to the research question of what role these institutions play for the process of integration into the host society and the relation to Japanese residents.
The analysis revealed that as spaces of interaction and encounter and as providers of knowledge, education, and information, mediating institutions serve as promoters of multiculturalism, mutual understanding, and integration. At the same time, they offer a space of belonging and creation of an ethnic support network, which facilitates the formation of a parallel society and exacerbates existing divisions. In other words, mediating institutions simultaneously foster and hinder integration processes.
Weniger anzeigenThe purpose of my project is to identify novel functions of circRNAs with a particular focus on the effects of RNA--RNA interactions (RRI) on RNA processing. Computational prediction of RRI has revealed the biological function and mechanism of action of multiple genes. However, computational RRI prediction is limited by 2 major challenges: knowing the full sequence of the transcript and a high false-positive rate. Discovering the full sequence identity of circRNA has been a challenging task for bioinformatics in the last decade. In addition, the lack of knowledge of the full sequence of the transcripts in a sample leads to skewed quantification based on RNA-seq data, as well as incorrect results from analyses of NGS-derived techniques (e.g., CLIP-seq, SPLASH etc.). The problem of false discovery of new RRIs can be mitigated by dedicated experimental datasets. To overcome the first hurdle of my project, I developed CYCLeR , a computational tool that compares ribo-depleted and circRNA enriched RNA-seq libraries and outputs a high-confidence set of circRNA transcripts. The true strength of CYCLeR is the quantification module that can robustly estimate the abundances of both circular and linear transcripts. I have shown the advantage of CYCLeR over alternative tools in terms of transcript assembly and quantification. I have also shown that CYCLeR has is the only tool suitable to search for the functional association of circRNA transcripts. The second part of my work focuses on predicting functional RRIs that influence pluripotency. A co-expression network based on the output of CYCLeR can show the association of circRNA with known biological pathways and significantly facilitate the discovery of the function of circRNA. In vivo RNA proximity ligation experiments provide information on the dynamics of RNA-RNA interaction inside the cell. The combination of RNA-seq and RNA interactome data allows me to significantly enhance the strength of computational predictions. I build a co-expression network based on time series experiment of H1ESC treated with retinoic acid. I combine the co-expression information with results from analysis of RNA-RNA proximity ligation data (SPLASH). The analysis is supplemented with localisation information based on RNA-seq libraries specific for nuclear localisation. The results two circRNAs that participate in functional RRIs. circFIRRE is significantly enriched in SPLASH data, indicating a high probability of interaction with other RNAs. Interestingly, circFIRRE is one of the few circRNAs specifically enriched in the nucleus. The enrichment can be explained by the binding site for the hnRNPU protein, which keeps the circRNA in the nucleus. Knockout of the circFIRRE locus in human leads to a viral response. Multiple interaction sites of circFIRRE with ALU-specific sequences indicate that the viral response is triggered by disruption of A-to-I editing in cells. circLARP7 is another nuclear-specific circRNA. circLARP7 is co-expressed with all major markers for pluripotency. It is also expressed in high proximity to MIR302CHG -- a microRNA host gene related to maintaining the pluripotent state. High complementarity and conservation of a duplex between the circLARP7 and the nascent MIR302CHG indicate that circLARP7 might be related to the processing of the microRNAs from the miR-302/367 cluster.
Weniger anzeigenThis habilitation thesis addresses the relevance and necessity of preventive sports medicine diagnostics, with a particular focus on the importance of preventive diagnostics in sports medicine, especially for young top athletes. While the existing literature on preventive diagnostics for adults and athletes in general tends to focus on the general population, this thesis aims to provide insights into the specific needs of elite athletes in their respective sports or on adolescent elite athletes. In particular, this group of elite athletes has received less scientific attention with regard to preventive sports medicine diagnostics in the past. In order to ensure effective preventive care of these athletes, however, it is important to be able to recognize the physical condition of the entire organism in connection with high physical demands. This study focuses on less recognized sports, such as ski mountaineering, and aims to expand knowledge and understanding of the broad complex of preventive sports medicine examinations. It also addresses previously marginalized areas, such as oral health, gingival inflammatory reactions, and their effects on athletic performance. A comparative study of performance diagnostic and echocardiographic data in 31 world-class winter athletes (biathletes, cross-country skiers, and ski mountaineers) revealed significant echocardiographic differences between the participating disciplines. With excellent performance data for all athletes, there were significant differences between the cross-country skiers and biathletes on the one hand and the ski mountaineers on the other. In order to conduct validated stress tests on the ergometer with children and young athletes, there was not yet sufficient knowledge available on the stress-induced blood pressure behavior of these trained children and adolescents. In a study of the maximum exercise blood pressure, age-adjusted percentiles were created in order to establish a standard basis for assessing physicians. Similarly, it has only been speculated whether an increased parasympathetic influence, as is assumed in children participating in elite sports, leads to similar ECG changes as in obese children, in whom an increased parasympathetic tone is also assumed to be a possible cause. Although no relevant pathological findings were identified in children of normal weight, obese children, or children involved in competitive sports, children involved in sports exhibited a significantly shorter QTc time than obese children. Additionally, two further studies investigated dental health and individual oral health behavior, as well as the interaction of oral health and systemic inflammation in relation to athletic performance in competitive athletes. These studies demonstrated that this aspect is crucial for the prevention and optimization of performance development. The results indicated that an increased inflammation in the oral cavity had no significant influence on individual performance. Furthermore, systemic inflammatory processes were not associated with low oral inflammation in the athletes studied.
Weniger anzeigenThe Kupferschiefer district in the Southern Permian basin of central Europe hosts several sediment-hosted stratiform copper (SCC) deposits. The Cu and Zn-Pb sulfide mineralized rocks in the uppermost part of the terrestrial Rotliegend sandstones (S1), organic matter-rich marine Kupferschiefer mudstones (T1), and Zechstein Limestone (Ca1) units in the Kupferschiefer district are located at a major stratigraphic redox boundary. Various genetic models, including syngenetic, early diagenetic, and late diagenetic to epigenetic, have been proposed to explain the formation of stratabound-stratiform, fine-grained sulfide mineralization in the Kupferschiefer district. Most of these models were constructed based on bulk geochemical and isotopic data interpretations without complimentary detailed petrographic investigations.
In this thesis, work has been focused on samples from three drill holes (Sangerhausen, Allstedt, and Wallendorf) in the Saale subbasin, eastern Germany. All drill holes intersect the S1, T1, and Ca1 in different base metal zones which provides an opportunity to investigate their diagenetic and hydrothermal assemblages. The focus of this thesis is to determine the mineralogy and paragenesis of diagenetic assemblages that controlled fluid flow during ore-stage sulfide mineralization, constrain the processes responsible for the formation and distribution of the calcite cement and assess if hotter mineralizing fluids overprinted its isotopic signature, and constrain the timing between the ore-stage sulfides and pore-filling illite. This has been done using detailed petrography, quantitative mineralogy, bulk rock geochemistry, major element chemistry of carbonates, microanalyses of δ13C and δ18O values of calcite cement using secondary ion mass spectrometry (SIMS), and nanoscale investigations of pore-filling illite adjacent to ore-stage sulfides using ultrahigh-resolution transmission electron microscopy (TEM).
The results of this study showed Cu and Zn-Pb sulfide (bornite, sphalerite, and galena) mineralized rocks in the S1 and T1 formed primarily via the replacement of early diagenetic carbonate cement, mostly predating alteration of detrital clasts. The highest base metal grades were found in the carbonate-rich samples of the T1, deposited under reducing conditions. A minor part of the ore-stage sulfides in the S1 and T1 involved the replacement of detrital feldspar clasts. In the Ca1, the sulfides are dominantly formed in vuggy pores. Vein sulfides in the T1 and Ca1 are also formed as a replacement of calcite veins. The calcite cement in the three units has a similar cathodoluminescence response and major element chemistry, suggesting a common origin. Overlapping δ13C and δ18O values of calcite cement in samples from the S1 and T1 in the Sangerhausen and Wallendorf drill cores suggest that the calcite cement was derived from fluids of similar composition. The δ13C values indicate carbonate alkalinity sourced from seawater-derived fluids and organic matter degradation products. However, the high variability in the δ13C values in the calcite veins in the T1 without significant change in their δ18O values suggests that the alkalinity of the porewater during calcite precipitation in veins was derived from organic matter degradation. The δ18O values suggest the influence of alteration of detrital clasts, with a minor contribution from meteoric water and evaporitic fluids. Furthermore, in pores surrounding the ore-stage bornite, Cu chloride nanoparticles (CuCl NPs) are intergrown with pore-filling illite, which indicates illite precipitation during sulfide mineralization, and limited availability of aqueous reduced sulfur in certain microenvironments and steep chemical gradients between these pores.
Overall, this thesis demonstrates that the reduced nature of the T1 provided the necessary redox gradient for sulfide precipitation and the dissolution of carbonate cement was the main control on the lateral migration of mineralizing fluids in the Saale subbasin. This thesis also provides new constraints that the mineralizing fluid flux or temperature was not sufficient to overprint the isotopic composition of the calcite cement. Furthermore, the results in this study demonstrate that Cu was soluble as chloride complexes, in low-temperature brines that infiltrated the host units during burial diagenesis when both illite formation and organic maturation were active processes.
Weniger anzeigenCompliance ist in Deutschland der Ausdruck der Regeltreue im Unternehmen: Kapitalgesellschaften, die keine Handlungsfähigkeit besitzen, deren Haftung auf die Ziffer des Stamm- bzw. Grundkapitals beschränkt ist und deren Geschäftsleiter in aller Regel nicht den Dritten gegenüber haften, müssen rechtssystematisch für die Regeltreue ihrer Organe und Beschäftigten sorgen, anderenfalls würde ein Missbrauch des Privilegs der beschränkten Haftung vorliegen. So begründet im Innenverhältnis bereits der Sorgfaltsmaßstab eines deutschen Geschäftsleiters seine Compliance-Pflicht der Gesellschaft gegenüber. Im Außenverhältnis wird diese Pflicht durch delikts- und bußgeldrechtliche Vorschriften sowie durch allgemeine Verkehrspflichten flankiert. Darüber hinaus zwingen die wirtschaftliche Abhängigkeit und die Internationalisierung einige Kapitalgesellschaften zur freiwilligen Übernahme einer (zusätzlichen) Compliance-Pflicht als Selbstverpflichtung. In Russland ist die Rechtslage vergleichbar gestaltet. Auch dort lässt sich die Compliance-Pflicht aus dem Sorgfaltsmaßstab des Unternehmensleiters (des Einzelexekutivorgans) ableiten. Öffentlich-rechtliche, deliktsrechtliche und arbeitsrechtliche Normen erweitern die rechtliche Grundlage der Compliance-Pflicht und verdeutlichen die Notwendigkeit einer auf die Einhaltung rechtlicher Vorschriften gerichteten Unternehmensorganisation. Ebenso wie die deutschen werden auch russische Unternehmen von ihren internationalen Geschäftspartnern angehalten, sich selbst zur Errichtung einer Compliance-Organisation zu verpflichten.
Weniger anzeigenIn der vorliegenden Arbeit werden die Funktionen von Blicken und von Vorgängen des Sehens und Gesehenwerdens im Kontext der Klarissenklöster in Söflingen, Nürnberg und München vom 15. bis zum 17. Jahrhundert analysiert und die Lebenswelt frühneuzeitlicher Frauenklöster damit aus einer sinnes- und geschlechtergeschichtlichen Perspektive betrachtet. Vor dem Hintergrund raumtheoretischer Überlegungen werden Blicke und visuelle Wahrnehmungen als Handlungen begriffen und für eine Beschreibung der Beziehungen der Nonnen untereinander sowie zum klosterexternen Umfeld herangezogen. Über die Analyse von Blickoptionen, visuellen Zugänglichkeiten und tatsächlich erfolgten oder aber verhinderten Blickkontakten können Machtverhältnisse verdeutlicht werden, die sowohl innerhalb der Klöster als auch zwischen den Konventen und der Außenwelt wirkten. Ziel der Arbeit ist es, die Möglichkeiten und Grenzen des visuellen Handelns der Nonnen als Sehende und Gesehene nachzuvollziehen und damit eine neue Ebene von female agency zu erschließen. Vor dem Hintergrund der in den Klöstern durchgeführten Reformen und Visitationen, lässt sich veranschaulichen, dass männliche Obrigkeiten zwar wiederholt in visuelle Gegebenheiten und damit einhergehende Blickoptionen der Nonnen eingriffen, die Konvente ihre Sehgewohnheiten bis zu einem gewissen Grad jedoch auch behaupten konnten. Die Frage nach einem Wandel der Blickverhältnisse zwischen Kloster und Welt ermöglicht es dabei, das Verständnis für die konfessionellen Unterschiede im Umfeld der jeweiligen Konvente zu schärfen. Anders als im Falle des Söflinger Konvents ging in Nürnberg mit der visuellen Öffnung der Klausur des Klarissenklosters und dem Sichtbarwerden der Nonnen im Zuge der Reformation auch ein Bedeutungsverlust der gesellschaftlichen Stellung des Konvents einher. Im Münchner Konvent blieben die Klausur und daran gebundene visuelle Restriktionen als zentraler Bestandteil der Lebensweise der Schwestern bestehen und formten nicht nur die religiöse Identität des Konvents, sondern galten insbesondere nach dem Konzil von Trient auch als entscheidendes Distinktionsmerkmal gegenüber anderen weiblichen Klostergemeinschaften. Im Rahmen der Untersuchung der architektonischen Binnenstruktur und Raumnutzung im Inneren der Klöster wird aufgezeigt, dass das visuelle Erleben einzelner Nonnen entscheidend von der sozialen Hierarchie innerhalb der Konvente abhängig war und je nach individueller Stellung innerhalb der Gemeinschaft variierte. Über ihren Blick war jede Klosterfrau in das konventsinterne visuelle Überwachungsnetz eingebunden und partizipierte damit sowohl als Sehende als auch Gesehene an der Aufrechterhaltung der gemeinschaftlich befolgten Ordnung. Das mit Fragen des Sehens und Gesehenwerdens einhergehende Machtgefüge schlug sich darüber hinaus auch im Austausch zwischen den Klöstern und der Außenwelt nieder. Während die Konvente einerseits die Einsehbarkeit der Klausur unterbanden und die Blicke von Besuchern regulierten, waren Blickkontakte andererseits jedoch auch ein wichtiger Bestandteil der Beziehungen zum klosterexternen Umfeld. Wer die Nonnen sehen durfte und wer nicht, spiegelte dabei die machtpolitischen, wirtschaftlichen und familiären Interessen der Konvente sowie einzelner Schwestern wider. Ausgehend von den Handlungsmöglichkeiten, die sich Klosterfrauen als Sehende sowohl innerhalb der Klöster als auch in Bezug auf ihr Verhältnis zur Außenwelt boten, bricht die vorliegende Arbeit den Topos vom passiven, gesenkten oder abgewandten weiblichen Blick im Gegensatz zu einem aktiv schauenden männlichen Blick in der Frühen Neuzeit auf. Der Blick weiblicher Konventsmitglieder wird als wachsamer, maßregelnder, sinnstiftender, subversiver, grenzüberschreitender, machtergreifender und damit letztlich als ein höchst aktiver Blick beschrieben.
Weniger anzeigenDie Katheterablation von Vorhofflimmern hat sich für die meisten Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern als Behandlungsform etabliert. Die elektrische Isolation der Pulmonalvenen als Eckpfeiler der Katheterablation sowohl bei paroxysmalem als auch bei persistierendem Vorhofflimmern ist der medikamentösen Therapie hinsichtlich der Morbidität - in Subgruppen auch hinsichtlich der Mortalität - überlegen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass eine Identifikation von präprozeduralen Parametern zur Auswahl von geeigneten Patienten für eine Ablation sowie Weiterentwicklungen der Ablationsmethode den Therapieerfolg einer Pulmonalvenenisolation maßgeblich beeinflussen. Erhöhte MR-pro-ADM Plasmaspiegel vor einer Ablation waren mit einer höheren Rate an Vorhofflimmer-Rezidiven vergesellschaftet. MR-pro-ADM ist ein Marker für die Schwere der zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung und könnte somit als Prädiktor für die Wahrscheinlichkeit eines Ablationserfolges verwendet werden. Des Weiteren wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass strukturelle und funktionelle Veränderungen im Vorhofmyokard im Sinne eines linksatrialen Remodelings ein häufigeres Wiederauftreten von Vorhofflimmern nach Katheterablation begünstigen. Dabei konnten wir zeigen, dass eine LA-Strain Analyse mittels 2D Speckle-Tracking Echokardiographie zur Beurteilung der Vorhoffunktion mit fibrotisch verändertem Myokardgewebe (sog. „low-voltage“ Areale) im Sinne von arrhythmogenem Substrat korreliert. Dies ermöglicht bereits im Vorfeld nicht-invasiv eine Selektion von Patienten, die von einer Pulmonalvenenisolation profitieren könnten, vorzunehmen. Darüber hinaus kann die echokardiographische Vorhofcharakterisierung die Planung der Ablationsstrategie im Vorfeld unterstützen. Des Weiteren wurden im Rahmen dieser Arbeit die aktuellen Neuerungen der Radiofrequenz-Energie-geführten Pulmonalvenenisolation mit Kathetern mit Anpressdruckmessung, der Anwendung von Ablationsindizes sowie der Applikation höherer Leistungsniveaus untersucht. Es ist allgemein bewiesen, dass unvollständige Läsionen eine Hauptursache für Arrhythmie-Rezidive sind. Wir konnten zeigen, dass eine Weiterentwicklung der Ablationsmethoden die Läsionsformation verbessert. Die Kombination aus „high-power“ Radiofrequenz-Ablation und die Verwendung von Ablationskathetern mit Anpressdruckmessung - im Sinne einer indexgeführten „high-power“ Ablation - stellt eine weitreichende Verbesserung der Katheterablation durch ein optimiertes Sicherheitsprofil, eine reduzierte Prozedurdauer und einer höheren Erfolgsrate dar.
Weniger anzeigenTurbulence in stable boundary layers (SBL) is often accompanied by the presence of large patches of non-turbulent flow regions, even close to the wall, a phenomenon referred in literature as global intermittency. Understanding the physical processes and dynamics of this mode of rotating, stratified and intermittent turbulence is important for the improvement of existing and/or development of new parametrizations of the SBL, which in turn, may be useful for many applications, including but not limited to numerical weather prediction, modeling gas dispersion events and understanding the Arctic climate system. In this thesis, the SBL is investigated by establishing a detailed comparison with the well-studied neutrally stratified atmospheric boundary layer. The datasets examined here were inherited through the work of Ansorge (Dissertation, Springer 2016). They used a simplified physical configuration, namely, an Ekman flow over a smooth wall where global intermittency is known to occur beyond a certain stability despite the absence of surface heterogeneities and other external perturbations.
Comparisons between both regimes is accomplished with the help of coherent structures, particularly with their geometry. This is motivated from previous observations where a change in the geometry of these structures from hairpin vortices under neutral conditions to thermal plumes under unstable conditions (where there is a positive buoyancy flux) has been detected. However, very little is known about the geometry of these structures, especially their three-dimensional character, when buoyancy has a stabilizing effect. Since a well-accepted definition of a coherent structure has not yet surfaced, the classification of boundary layer structures introduced by Robinson (Dissertation, Stanford 1991), henceforth referred to as Robinson structures, is used to study the various structures identified in literature in an organized manner. Suitable scalar indicators are identified for all eight categories of Robinson structures and they are grouped as quantitative and qualitative, the former of which can be extracted and geometrically characterized.
First, a framework to characterize the geometry of quantitative Robinson structures is developed. There are two main steps: extraction and geometrical characterization. In the extraction step, individual structures are obtained by thresholding scalar indicators. An improvement to the neighbor scanning procedure of Moisy and Jimenez (J. Fluid Mech. 2004) with the marching cubes algorithm is developed to extract visualization accurate structures. Optimum thresholds are identified with the percolation analysis approach of del Alamo et al. (J. Fluid Mech. 2006). However, it is seen that this fails when the flow is strongly intermittent. Therefore, an extension of this method where percolation analysis is applied in an iterative manner is introduced. In the second step, noise-like structures are filtered out by discarding structures having a fractal dimension less than 1. The remaining structures are subjected to the non-local methodology of Bermejo-Moreno and Pullin (J. Fluid Mech. 2008) to classify a structure as blob-like, tube-like or sheet-like based on its location within a three-dimensional visualization space composed of two differential geometry parameters - shape index and curvedness, and a stretching parameter.
Next, the framework is applied to structures obtained from instantaneous neutral and stably stratified Ekman flow fields with increasing stability. Results are discussed by dividing the flow field into four layers in the wall-normal direction: viscous sublayer, buffer, inner and outer layers. Geometrical characterization reveals that the structures are moderately stretched tube-like or moderate to strongly stretched sheet-like regardless of the strength of stratification. Furthermore, in the strongly stratified case, it is shown that global intermittency has a direct impact in the viscous sublayer where a large portion of the domain is occupied by a single low-speed streak which is reminiscent of the non-turbulent region aloft. Conclusions derived from the geometrical characterization are also compared with those obtained from conditional one-point statistics. To this end, a new definition of intermittency factor based on coherent structures is proposed to segregate the flow into turbulent and non-turbulent parts.
Since global intermittency is known to exhibit spatio-temporal variability, it may have an impact on the dynamics of coherent structures which can induce changes in their geometry. The geometrical characterization framework is modified with the addition of a region-based tracking procedure where correspondence is determined by measuring the degree of spatial overlap. Starting with structures having a similar geometry, i.e., with similar shape index, curvedness and stretching parameters from the instantaneous Ekman fields analyzed previously, the Robinson structures are tracked in time and temporal changes in their geometry are recorded. Similar to previous observations, these results also suggest mostly tube-like and sheet-like geometry for all Ekman flow cases. While all these results indicate that the geometry is mostly unaffected for increasing stability, the presence of non-turbulent flow patches that extend throughout the vertical length of the flow alters the spatial organization of coherent structures. This is particularly visible for hairpin-like vortex structures, whose abundance increases with stability and at the strongest stratification the head regions of these structures appears to be oriented in similar directions in the turbulent patches.
Finally, the orientation and abundance of hairpin-like structures are investigated. The region-based tracking scheme is improved to overcome the limitation of using a constant threshold in time by dynamically adjusting the thresholds such that the feature can freely grow or shrink in time. This is used to track hairpin-like structures from both neutral and stably stratified cases. Results show that the hairpin-like structures experience longer lifetime and higher number of interactions with increasing stability and a link between the number of split events and the autogeneration mechanism is proposed to be the underlying cause of the abundance of hairpins with increasing stability. To gain a better understanding of the dynamics, hairpin-like structures are also studied with a slender vortex filament approach, i.e., a vortex filament whose diameter d is much smaller than its characteristic radius of curvature R. The corrected thin-tube model of Klein and Knio (J. Fluid Mech. 1995) is used to calculate the motion of these filaments with the mean velocity profiles of the Ekman flow as the background flow. These results suggest that orientation of the filament in the spanwise direction is linked to its initial starting height under stable stratification whereas no such dependency can be observed with the neutrally stratified background flow.
Weniger anzeigenThe process of cytokinesis ultimately results in the partitioning of a mother cell into two daughter cells. Cytokinesis is initiated through the formation of an actomyosin ring at the equatorial plane of the mother cell, which drives the ingression of a cleavage furrow. At this stage, the scaffolding protein anillin stabilizes the actomyosin ring, and recruits septins. Once the ingression of the cleavage furrow is completed, the furrow membrane anchors to the bundled microtubules of the cytokinetic bridge. This is achieved through the centralspindlin complex, which resides at the nascent midbody organelle. Subsequently, anillin and septins further regulate the maturation of an intercellular bridge (ICB), which will ultimately be resolved by the abscission machinery. The phospholipid phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P2] plays a crucial role in mammalian cytokinesis. It is essential for the anillin-dependent stabilization of the actomyosin ring at the cleavage furrow, and it is required for the centralspindlin-dependent tethering of bridge microtubules to the plasma membrane. Nevertheless, the molecular mechanisms orchestrating PI(4,5)P2 synthesis in space and time during cytokinesis have remained elusive so far. In this study we investigated the contribution of type I PIP-kinases (phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinases) to the progression of cytokinesis and unveiled a crucial role for PIPKIy at the ICB. We found that septins interact with a common splice insert of PIPKIy isoforms 3 and 5 (PIPKIy-i3/i5), and that both septins and PIPKIy form a complex with centralspindlin. SiRNA-mediated depletion of PIPKIy-i3/i5 resulted in the loss of septin association with ICB microtubules, scattering of anillin away from the ICB, reduction of centralspindlin at the midbody, and a shorter cytokinetic bridge. Notably, these defects were rescued by wild-type PIPKIy, but not by septin binding-deficient or catalytically inactive mutants. These data support a model wherein septins recruit specific PIPKIy isoforms to the nascent midbody and, at this locale, PIPKIy-i3/i5 synthetize a pool of PI(4,5)P2 required for maintaining anillin, centralspindlin, and septins in place. Super-resolution analysis via ultrastructure-expansion microscopy further confirmed the above-mentioned defects at cytokinetic bridges in cells depleted of PIPKIy-i3/i5. Furthermore, live cell imaging of endogenously tagged eGFP-SEPT6 revealed that the hindered association of septins with microtubules observed at cytokinesis persisted within the daughter cells. Notably, siRNA-mediated depletion of centralspindlin phenocopied the loss of septin association to microtubules in non-mitotic cells, pointing towards a role of centralspindlin in coordinating the translocation of septins to bridge microtubules and, thereby, the inheritance of microtubule-associated septin fibers by daughter cells. Taken together, our findings establish septin-associated PIPKIy isoforms as novel regulators of late cytokinesis and demonstrate that both septins and PIPKIy are essential during midbody assembly and maturation.
Weniger anzeigenChapter 1: In this paper, I analyze the interplay between (European) monetary policy and energy prices. Employing a Bayesian proxy structural vector autoregressive model, I establish that the ECB’s decisions have material effects on global and local energy prices. This starkly contrasts the public communication and internal assumptions of the ECB. Through Lucas-critique robust counterfactuals, I demonstrate that the monetary-policy induced changes in energy prices play a crucial role in shaping the response of inflation and inflation expectations to monetary policy. By affecting fast-moving energy prices, monetary policy transmits quickly and more strongly to consumer prices. This turns energy prices from a foe to a friend that, when managed correctly, can assist monetary policy in achieving its objective of price stability. Finally, I ask how European monetary policy should optimally respond to an energy price shock and find that, historically, it has been too accommodative. My estimates suggest that the ECB could have largely avoided the latest energy-price-driven surge in inflation of 10% at the cost of a short-run and comparably small loss in output. I argue that this favorable outcome is precisely due to the ability of the ECB to affect fast-moving energy prices.
Chapter 2: This paper, which is joint work with Max Breitenlechner and Georgios Georgiadis, deals with the domestic repercussions of the global effects of the Federal Reserve’s decisions. In particular, it shows that these “spillovers” from US monetary policy entail “spillbacks” to the domestic economy. Applying counterfactual analyses in a Bayesian proxy structural vector-autoregressive model we find that spillbacks account for a non-trivial share of the slowdown in domestic real activity following a contractionary US monetary policy shock. Spillbacks materialize as a monetary policy tightening depresses foreign sales and valuations of US firms so that Tobin’s q/cash flow and stock market wealth effects impinge on investment and consumption. Net trade does not contribute to spillbacks because US monetary policy affects exports and imports similarly. Geographically, spillbacks materialize through advanced rather than emerging market economies.
Chapter 3: In this paper, which is joint work with Gernot Müller and Georgios Georgiadis, we analyze the interplay of changes in global risk and the appreciation of the US dollar. We identify global risk shocks using high-frequency asset-price surprises around narratively selected events. Global risk shocks appreciate the US dollar, induce tighter global financial conditions and a synchronized contraction of world economic activity. To isolate the role played by the appreciation of the US dollar we benchmark the estimated effects of these global risk shocks against counterfactuals in which the US dollar does not appreciate. By leveraging recent advances in sufficient statistics approaches to macroeconomic policy evaluation and building a rich two-country DSGE model we show that, in the absence of US-dollar appreciation, the contractionary impact of a global risk shock is much weaker. This holds true in the rest of the world as well as the US. For the rest of the world, contractionary financial channels thus dominate expansionary expenditure switching effects when global risk rises and the US dollar appreciates.
Chapter 4: In this paper Georgios Georgiadis and I develop the partial and asymmetric dominant-currency pricing (DCP) hypothesis and test for its empirical relevance. This hypothesis states that a large but not necessarily identical share of global export and import prices are sticky in US dollars and that this impacts the response of an economy to unexpected changes in the US dollar. We first set up a structural three-country New Keynesian dynamic stochastic general equilibrium model which nests DCP, producer-currency pricing (PCP), and local-currency pricing (LCP). Under DCP, the output spillovers from shocks that appreciate the US dollar decline with an economy’s export-import US dollar pricing share differential, i.e. the difference between the share of an economy’s export and import prices that are sticky in US dollar. Underlying this prediction is variation in an economy’s net exports in response to US dollar appreciation that arises because the shares of export and import prices that are sticky in US dollar are different. We then document that this prediction from partial and asymmetric DCP is consistent with the data. We do so by estimating impulse responses to different shocks that appreciate the US dollar for a sample of up to 45 advanced and emerging market economies. We document that our findings are robust to considering US demand, US monetary policy, and exogenous exchange rate shocks as a trigger of US dollar appreciation, zooming in on the responses of economies’ exports and imports, as well as accounting for the role of commodity trade in US dollar invoicing.
Weniger anzeigenImportant ecological und economic functions are performed by different pollinators. Apis mellifera being one of the most important ones, as it is managed by beekeepers worldwide. In recent years, the obligate ectoparasite Varroa destructor grew of importance as the impact on honey bee hives grew more apparent, as research has shown that it not only feeds on haemolymph and fatbody and therefore weakens brood and adults directly, but also transmits different viral, bacterial and fungal diseases. A common treatment against Varroa destructor is formic acid fumigation. The upsides include high efficacy against Varroa destructor and no resistance or cross resistance development, as it is the case in synthetic treatment options such as amides (e.g. Amitraz). Additionally formic acid is certified for organic farms application. The biggest downsides of the treatment include Apis mellifera mortality through all clades, as well as a narrow therapeutic index, as the treatment is reliant on humidity, bee density, temperature and mode of application. Even though the treatment has been used for many years, very little is known about the detoxification mechanism in Apis mellifera and Varroa destructor. Through recombinant expression of the 10-formyl-tetrahydrofolate dehydrogenase (10-FTHFDH), suspected to be involved in the detoxification of formic acid in Apis mellifera, the first study showed, that the enzyme is involved in the detoxification process, with similar activity known in mammalian counterparts. Additionally, as the sequence similarity of the insect 10-FTHFDH to the mammalian 10-FTHFDH is very low the second study focused on verifying the active residues and mode of action of the Apis mellifera enzyme. Through an interdisciplinary approach combining protein prediction, protein modelling and protein mutagenesis, it was verified, that the unsimilar proteins share the same active residues and function.
Weniger anzeigenPatient*innen sind nicht nur durch vorhandene Pathologien, sondern auch durch die zur Behandlung dieser Pathologien notwendigen Maßnahmen spezifischen Risiken ausgesetzt. Perioperativ beinhaltet sowohl der operative Eingriff als auch die für diesen Eingriff notwendigen anästhesiologischen Maßnahmen solche Risiken, welche sowohl das Behandlungsergebnis als auch das Gesamtüberleben der Patient*innen negativ beeinflussen können. Ein spezifisches, durch den operativen Eingriff sowie durch anästhesiologische Maßnahmen beeinflusstes Risiko ist die perioperative Inflammationsreaktion. Sie kann durch Aktivierung von Leukozyten zur Beeinträchtigung des kardiovaskulären Systems und konsekutiven Organdysfunktionen führen und auch selbst durch Dysfunktionen dieser Systeme initiiert und unterhalten werden. Art und Umfang operativer und anästhesiologischer Maßnahmen beeinflusst maßgeblich die Ausprägung dieser Reaktion und damit das perioperative Auftreten von Organschäden. Die hier zusammengefassten wissenschaftlichen Arbeiten sind mit dem Ziel entstanden, das perioperative Risiko mit besonderem Fokus auf die perioperative Inflammation und assoziierte Organschädigungen zu untersuchen. Dazu wurden spezifische Signalwege der perioperativen Inflammation und mögliche Modulatoren dieser Wege bei unvermeidbaren Risiken sowie anästhesiologische Maßnahmen zur Vermeidung von Risiken der Inflammation und assoziierten Organkomplikationen sowie Ansätze zum Monitoring dieser Risiken untersucht. Ein derartiges perioperatives Risiko ist der kardiopulmonale Bypass mittels HLM, welcher eine perioperative Inflammationsreaktion triggert, aber aufgrund der Notwendigkeit bei spezifischen Eingriffen unvermeidbar ist. Mittels in vitro und in vivo Untersuchungen von HLM und nicht-HLM behandeltem Patientenblut konnten eine HLM verursachte, gesteigerte Leukozyten Aktivierung, assoziiert mit einer gesteigerten Expression von MAC-1 an der Zelloberfläche, identifiziert werden und so als möglicher Modulationsweg der Inflammationsreaktion aufgezeigt werden. In einem weiteren, translationalem Untersuchungsansatz wurde Lidocain als möglicher Modulator der gesteigerten Inflammationsreaktion in der Sepsis untersucht. Hier konnte ein Effekt von Lidocain auf die Inflammationsreaktion durch Reduktion des Leukozyten-Arrest sowie Transmigration mittels verminderter PKC-θ Aktivierung und konsekutiv verminderter LFA-1 Konformitätsänderung als Signalweg gezeigt werden. Im Sinne einer Strategie zur Verminderung oder Vermeidung des Risikos durch beinflussbare anästhesiologische Maßnahmen konnte durch die Einführung eines Sedierungskonzeptes für Hochrisiko-Patient*innen bei interventionellem Mitralklappen Repair gezeigt werden, dass ein Dexmedetomidin basiertes Sedierungskonzept sicher anwendbar ist und zu einem höheren Maß an hämodynamischer Stabilität bei verringertem Norepinephrinbedarf im Vergleich zu einer Allgemeinanästhesie führt. Eine Erhöhung der Kompetenz der Behandelnden stellt ebenfalls eine mögliche Maßnahme zur Risikoreduktion dar. So konnte in einer prospektiv randomisierten Untersuchung zum Erhalt von kardiopulmonalen Reanimationskenntnissen gezeigt werden, dass eine Kombination von Problem basiertem Lernen und high-fidelity Simulation zu einem sowohl kurz als auch längerfristigen Verbesserung von praktischen Fähigkeiten führt. In einem Ansatz zur Echokardiografie als Möglichkeit des nicht-invasiven Monitorings eines spezifischen Organ-Risikos wurde der Verlauf der rechtsventrikulären Beeinflussung durch das SARS-CoV-2 ARDS in Patient*innen der ersten Welle untersucht. Hierbei konnte eine zeitabhängige Assoziation der rechtsventrikulären Funktion mit der ARDS Schwere identifiziert werden. Durch die hier zusammengefassten Arbeiten wurden somit Ansätze aufgezeigt, das perioperative Risiko durch alternative anästhesiologische Maßnahmen zu reduzieren oder durch geeignete Monitoringverfahren konsekutive Organdysfunktionen frühzeitig zu erkennen. Weiterhin wurden spezifische Signalwege der Aktivierung und Beeinflussung der perioperativ unvermeidbaren Inflammationsreaktion identifiziert und so Ansätze aufgezeigt, diese im Sinne einer Risikominimierung zu beeinflussen. Zudem konnte gezeigt werden, dass Behandlungskompetenzen durch etablieren moderner Lernmethoden längerfristig gesteigert werden können. Damit tragen die hier dargestellten Ergebnisse zum besseren Verständnis des perioperativen Risikos mit Fokus auf die Inflammationsreaktion und assoziierten Organschädigungen bei und liefern konkrete Anhaltspunkte für zukünftige Untersuchungen, dieses Risiko weiter zu reduzieren.
Weniger anzeigenThe massive consumption of fossil fuels and the severe greenhouse gas effect urgently require the development of renewable energy sources. Green hydrogen via water electrolysis powered by renewable energy sources such as solar or wind could drive the upcoming energy transition. While water electrolysis technology is commercially mature, its operation in corrosive electrolytes undoubtedly does not allow for future decentralized energy production by private individuals ("personalized energy"). Moreover, the high kinetic barrier of the water oxidation reaction (also known as oxygen evolution reaction, OER) limits the overall efficiency of water electrolyzer. Therefore, developing OER at neutral pH is crucial but it is typically hampered by low catalytic efficiency. Here, an electrocatalytic cobalt-phosphate system is chosen as a model system to study activity determinants and limiting factors in neutral-pH OER. Electrochemical experiments were used in combination with various in-situ/operando spectroscopic techniques (e.g. X-ray absorption spectroscopy (XAS), Raman spectroscopy (RM), UV spectroscopy) and total reflection X-ray fluorescence (TXRF) as well as mathematical simulations. As a result, project (a) found out the macroscopic proton transport in the bulk electrolyte dominating the rate limitation of neutral OER and it is facilitated by the diffusion of either phosphate ions (base pathway) or H3O+ ions (water pathway). A proof-of- principle experiment shows an achievable current density over 1 A cm−2 in neutral-pH OER. Project (b) verified the catalytic current of OER depending exponentially on the CoIV concentration for the volume-active CoCat material, irrespective of electrolyte pH or mass transport limitations. It is the chemical state of the equilibrated material that governs the rate of catalysis, rather than electric potentials or field strengths itself. Project (c) via a novel potassium XAS supports that the important charge-compensated ion flow is not realized by potassium ions but by protons. Project (d) revealed the pronounced local acidification close to the outer surface of CoCat for potential applied beyond the Tafel slope regime. A circular electrolyte flow between anode and cathode is verified and contributed to the buoyancy effect. The non-diffusive flows dominating proton transport may be technically relevant for water electrolyser. In summary, understanding limiting factors of neutral water oxidation facilitates the knowledge-guided design of efficient, technologically relevant catalysts and water electrolyzers. The new mechanism of OER catalytic rate governed by the chemical state of the equilibrium material may reveal a unifying concept for connecting the heterogeneous, homogeneous and biocatalysis.
Weniger anzeigenDie okuläre Protonentherapie hat sich bei der Behandlung von Patienten mit Aderhautmelanom und Irismelanom als hocheffektive Lokaltherapie etabliert. Die hier vorgelegten Arbeiten untersuchen die therapieassoziierten Einschränkungen bei diesen Patienten und analysieren verschiedene Einflussfaktoren auf die selbstberichtete Lebensqualität. Disziplinübergreifend werden dabei auch die besonderen Belastungen in der prätherapeutischen Phase berücksichtigt und die Auswirkungen adjuvanter Interventionen in die Gesamtbetrachtung einbezogen. Bei etwa einem Viertel der Patienten ergeben sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Hinweise auf eine höhergradige Angststörung, die einen ungünstigen Einfluss auf die Entscheidungsprozesse der Patienten haben kann und sich über den gesamten Therapiezeitraum negativ auf die Wahrnehmung von somatischen Beschwerden auswirkt. Diese besonders vulnerable Patientengruppe könnte von einer frühzeitigen psychoonkologischen Begleitung profitieren. Im Kontext der Protonentherapie führt die prätherapeutische Clip-Operation im Unterschied zur Bestrahlungsprozedur zu einer kurzzeitigen, aber signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität. Hier könnte die Entwicklung alternativer Verfahren zur nicht-invasiven Patientenpositionierung zu einer verbesserten Akzeptanz der Protonentherapie beitragen. Nach der Protonentherapie ermöglicht eine adjuvante Tumorresektion als Teil eines multimodalen Therapiekonzepts auch bei Patienten mit sehr ausgedehnten Tumoren einen Augenerhalt. Die interventionsbedingten funktionellen Einschränkungen wirken sich ein Jahr nach der Therapie nicht auf die globale Lebensqualität aus, sollten jedoch frühzeitig mit dem Patienten im Kontext der Abwägung von Therapiealternativen kommuniziert werden. Eine detaillierte Untersuchung einzelner Therapieschritte und ihrer Auswirkungen auf die Lebensqualität ermöglicht im Rahmen komplexer, mehrstufiger Therapien die gezielte Optimierung einzelner Behandlungsbestandteile. Gerade vor dem Hintergrund unterschiedlicher onkologisch gleichwertiger Therapiealternativen kann eine möglichst globale Betrachtung von kurz- und langfristigen Therapiebeeinträchtigungen eine wichtige Entscheidungshilfe für Patienten und Ärzte sein.
Weniger anzeigenKünstliche Intelligenz (KI) ist nicht mehr aus unseren privaten und beruflichen Leben wegzudenken. In Form von persönlichen Assistenten unterstützen sie uns dabei Aufgaben zu erfüllen oder nehmen sie uns komplett ab. Implementiert in Entscheidungsunterstützungssystemen kann KI dazu beitragen, dass menschliche Entscheidungsträger:innen informierte Entscheidungen treffen können. Weiterhin kann KI vielseitige Dimensionen wie die kognitive Anstrengung oder Belastung und die Leistung positiv beeinflussen oder auch zu Zeitersparnissen führen. Spätestens die Veröffentlichung von ChatGPT hat gezeigt, wie mächtig aktuelle KI-Ansätze sein können und welche weitreichenden Konsequenzen sowie Implikationen KI-Systeme entstehen lassen. Doch viele dieser mächtigen KI-Ansätze teilen sich eine kritische Eigenschaft, welche zu großen Herausforderungen für die Gestaltung, Evaluierung und Nutzung von KI-Systemen führen kann. Dabei handelt es sich um das Blackbox-Problem. Viele neuartige und hochleistungsfähige KI-Ansätze basieren auf komplexen Architekturen und beinhalten viele nicht-lineare Berechnungen, wodurch diese an Intransparenz gewinnen und daher häufig als opak beschrieben werden. Durch diesen Umstand wissen wir, welche Daten in die KI als Eingabe eingegangen sind und bspw. im Falle einer Klassifikation erhalten wir eine Ausgabe in Form einer Klasse. Das Blackbox-Problem liegt zwischen der Ein- und Ausgabe. In Blackbox-KI-Ansätzen können wir nur schwer nachvollziehen, welche Merkmale der Eingabedaten besonders wichtig oder unwichtig für die Ausgabe waren. Wir können nicht einschätzen, ob die KI für uns sinnvolle oder unerwünschte Merkmale für die Entscheidungsfindung nutzt, welche bspw. zu Diskriminierung oder einer kognitiven Verzerrung führen können. In unkritischen Aufgaben wie bspw. der Sentiment-Klassifizierung von Rezensionen in positiv und negativ, sind die Auswirkungen des Blackbox-Problems eher gering. Wenn KI aber in eher kritischen Bereichen eingesetzt wird wie im Bereich der Gesundheitsversorgung, im Personal- oder Finanzwesen, steigen die potenziellen Risiken, welche aus dem Blackbox-Problem entstehen und können weitreichende Folgen haben.
Das Forschungsfeld erklärbare KI (EKI) widmet sich diesem Blackbox-Problem. In diesem Forschungsfeld werden Methoden entwickelt, welche Blackbox-KI erklärbar machen sollen, bspw. durch die Generierung von Erklärungen für individuelle KI-Ausgaben. Gleichermaßen wird daran geforscht, transparente KI-Modelle und Architekturen zu entwickeln, um das Blackbox-Problem erst gar nicht aufkommen zu lassen. Ein weiterer wichtiger Forschungsfokus im Bereich EKI besteht darin, zu untersuchen und verstehen, wie Erklärungen gestaltet und wahrgenommen werden. Forschung hat bereits gezeigt, dass es keine allgemeingültige Lösung gibt, welche für alle EKI-Systeme gleichermaßen funktionieren. Denn es gibt eine Vielzahl von Branchen und Anwendungsszenarien für EKI, wobei die Nutzer:innen sehr individuelle Bedürfnisse, Vorkenntnisse und Erwartungen an Erklärungen stellen können. Es gibt also eine große Anzahl von Aspekten, welche die Wahrnehmung von Erklärungen und die Interaktionserfahrung beeinflussen können. Diese Herausforderung wird dadurch verstärkt, dass Erklärungen in den unterschiedlichsten Formaten für Nutzer:innen gestaltet werden können, wie bspw. Erklärungen in natürlicher Sprache, die grafische Hervorhebung relevanter Eingabedaten oder auch die Visualisierung in Form von Diagrammen. In diesem Spannungsfeld gibt es viele Möglichkeiten, mittels wissenschaftlicher Erkenntnisgewinnung einen wertvollen Beitrag zu leisten. Denn das Forschungsfeld EKI wird in der Forschung häufig dadurch charakterisiert, dass mehr human-zentrierte Evaluierungen sowie dazugehöriges Designwissen fehlt.
Die Aspekte der humanzentrierten Gestaltung und Evaluierung wurden in dieser Dissertation erforscht. Als Fokus wurden die User Interfaces (UIs) von EKI-Systemen ausgewählt, da sie ein elementarer Bestandteil der Interaktionserfahrung darstellen und hier die Erklärungen den Nutzer:innen bereitgestellt werden. Diese Klasse der UIs wird Explanation UI (XUI) genannt. XUIs sind jene UIs, welche Informationen über die Ausgabe eines EKI-Systems präsentieren und einen besonderen Fokus auf die Erklärungen legen. So präsentieren XUIs bspw. die Eingabedaten, die Ausgabe, eine oder mehrere Erklärungen und weitere Informationen, welche bei der Interpretation der Erklärungen unterstützen. Die Erforschung der human-zentrierten Gestaltung und Evaluierung von XUIs wurde in dieser Dissertation maßgeblich mittels des Design Science Research Paradigmas durchgeführt. In den individuellen Forschungsarbeiten, welche Teil dieser Dissertation sind, wurde die Gestaltung und Wahrnehmung von XUIs in unterschiedlichen Domänen untersucht. Dazu gehören Domänen wie die Gesundheitsbranche, Mobilitätsbranche, soziale Medien oder Personalmanagement. Neben den unterschiedlichen Branchen wurden viele verschiedene Akteure in die Gestaltung von human-zentrierten XUIs involviert. Hierzu gehören bspw. Domänenexpert:innen, Nutzer:innen oder von EKI-Ausgaben betroffene Personen. Durch die Involvierung von diversen Akteuren fließen vielseitige Erwartungshaltungen, Informationsbedürfnisse und Vorerfahrungen in den Gestaltungsprozess von XUIs ein. Im Rahmen des Gestaltungsprozesses wurden die Akteure auch in human-zentrierten Evaluierungen involviert. Dabei kamen unterschiedliche Forschungsmethoden zum Einsatz. Einerseits wurden qualitative Methoden verwendet und insbesondere semi-strukturierte Interviews durchgeführt. Andererseits wurden quantitative Methoden wie Onlineexperimente und Umfragen durchgeführt. Durch diese human-zentrierten Evaluierungen konnten viele tiefgehende Erkenntnisse gewonnen werden. Die gewonnenen Erkenntnisse beziehen sich auf die Problemidentifizierung mit existierenden vergleichbaren Systemen, Verbesserungspotenziale für die gestalteten XUIs, die Wahrnehmung sowie Effekte der gestalteten XUIs auf Nutzer:innen und die Wiederverwendbarkeit des entwickelten Designwissens.
Die individuellen Forschungsprojekte und das zuvor beschriebene Vorgehen führten dazu, dass ein umfangreiches Wissen hinsichtlich der human-zentrierten Gestaltung und Evaluierung entwickelt wurde. Die Forschungsergebnisse haben gezeigt, wie Erklärungen in XUIs bspw. die Vertrauenswürdigkeit, Nützlichkeit, Interaktivität, Nutzerbindung oder Zufriedenheit positiv beeinflussen können. Weiterhin wurde das entwickelte Designwissen in Form von Designprinzipien zusammen mit Praktiker:innen evaluiert. Dabei lag der Fokus auf der Wiederverwendbarkeit und die Evaluierungen haben gezeigt, dass sie als sehr hoch bewertet wird. Zusätzlich gaben die Nutzer:innen stets einen hohen Zuspruch hinsichtlich der Akzeptanz der Designprinzipien für eigene Projekte an oder sie Kollegen zu empfehlen. Die in den individuellen Projekten generierten Erkenntnisse und Wissensbeiträge wurden im Rahmen der kumulativen Dissertationsschrift zusammengeführt. Um dies zu erreichen, werden die übergeordneten Forschungsfragen präsentiert, welche sich in den individuellen Forschungsarbeiten widerspiegeln. Es werden die Wissensbasis und das Begründungswissen präsentiert, welche die Basis der durchgeführten und präsentierten Forschung darstellen. Die in den unterschiedlichen Projekten verwendeten Forschungsmethoden werden ebenfalls präsentiert. Anschließend werden alle im Rahmen der Dissertation gewonnen wissenschaftlichen Erkenntnisse mit einem Bezug zu human-zentrierter Gestaltung und Evaluierung von XUIs in einer Information Systems Design Theory (ISDT) zusammengefasst. Durch die entwickelte ISDT werden die erarbeiteten Erkenntnisse zusammengeführt und zugänglich gemacht. Hierdurch entstehen vielfältige Wissensbeiträge mit Relevanz für die Forschung und Praxis. Dazu gehören bspw. die in der ISDT enthaltenen Designprinzipien, welche Wissen dazu bereitstellen, wie sich konkrete Designkonfigurationen von XUIs implementieren lassen. Hinzu kommen die empirischen Erkenntnisse, welche einen Einblick hinsichtlich der Effekte von unterschiedlichen Designkonfigurationen auf die Interaktionserfahrung für Nutzer:innen mit XUIs gewähren.
Weniger anzeigenPflanzenbasierte Ernährungsformen, insbesondere vegane Ernährungsweisen werden in Deutschland immer beliebter, aber vegane Kostformen sind in wissenschaftlichen Studien bisher wenig umfangreich untersucht. Daher wurde die RBVD-Studie mit umfangreicher Datenerhebung durchgeführt, die den aktuellen Versorgungsstatus von Veganer:innen im Vergleich zu Mischköstler:innen in der deutschen Bevölkerung darstellt und auch andere gesundheitsrelevante Fragestellung untersucht. Es wird ein vorteilhaftes inflammatorisches Biomarkerprofil von vegan lebenden Menschen vermutet, welches als intermediärer Risikofaktor einen Einfluss auf das bekanntermaßen verringerte Erkrankungsrisiko von T2D, Herz-Kreislauferkrankungen oder für bestimmte Krebserkrankungen haben könnte. Auf Basis der RBVD-Studie wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit aufgezeigt, dass Veganer:innen sich hinsichtlich inflammatorischer Biomarker nicht von Mischköstler:innen unterscheiden. In der Betrachtung gepoolter Ergebnisse durch eine Metaanalyse zeigte sich jedoch, dass eine vegane Ernährungsweise mit niedrigeren CRP-Werten im Vergleich zu Mischköstler:innen assoziiert waren. Zudem gilt als bekannt, dass die Knochengesundheit im Rahmen einer veganen Ernährungsweise negativ beeinflusst wird. Das zeigten auch die Daten der RBVD-Studie. Überdies konnte erstmals ein exploratives Biomarkermuster aus knochenrelevanten und ernährungsbedingten Biomarkern abgeleitet werden, welches einen Erklärungsansatz bietet, warum Veganer:innen im Vergleich zu Mischköstler:innen eine niedrige Knochengesundheit haben könnten. In der RBVD-Studie zeigte sich ein deutlicher Unterschied in der uPRAL zwischen Veganer:innen und der Mischkostgruppe, uPRAL hatte aber keinen Einfluss auf die Knochengesundheit in der RBVD-Studie. Auch hinsichtlich toxikologischer Fragestellungen sind Veganer:innen eine interessante Bevölkerungsgruppe. Durch den vollständigen Verzicht tierischer Produkte, kann vermutet werden, dass Veganer:innen niedrigere PFAS-Konzentrationen im Blut im Vergleich zu Mischköstler:innen haben könnten. Tatsächlich zeigte die RBVD-Studie, dass Veganer:innen im Vergleich zur Mischkostgruppe niedrigere Plasmakonzentrationen für PFOS und für PFNA hatten. Keine signifikanten Unterschiede wurden für PFOA und PFHxS festgestellt. Zudem bestätigte sich niedrige Konzentrationen von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Veganer:innen im Vergleich zu Mischköstler:innen. Jedoch konnten keine Zusammenhänge zwischen den untersuchten PFAS und diesen Unterschieden festgestellt werden.
Weniger anzeigenInfluenza A viruses and SARS-CoV-2 continue to pose a severe threat to public health. Both are zoonotic pathogens, having arisen from the close human-animal interface. For both viruses vaccines are available, however their continuous evolution leads to immune escape so that the vaccines need to be continuously evaluated, updated and re-administered. For influenza viruses, immunity is mainly directed against the head of the viral surface protein HA, which is continuously changing due to drift processes, resulting in strain-specific responses. For SARS-CoV-2, the spike glycoprotein on the surface, which facilitates receptor-binding is the target of current vaccines. For both viruses, the interest lies in the development of broadly reactive vaccines which can protect against current and future variants. A concept that has gained interest in the development of vaccines is the induction of non-neutralizing antibodies that can activate cellular effector-functions, like ADCC. Another important aspect is the induction of mucosal antibodies, in regard to the infection route of both viruses. New delivery platforms have also been evaluated and gained momentum during the SARS-CoV-2 pandemic, for example vector vaccines (e.g. Vakzevria®), or mRNA-based vaccines (e.g. Comirnaty®). New vaccine candidates are also continuously developed and evaluated, for example the nucleoprotein-based vaccine by Leroux-Roels et al. (2023), which is currently in clinical trials. The AAV-vectors used in this thesis have shown to be safe for the use in humans and have already been successfully evaluated for the use as vaccine vectors. Intriguingly, they can be repeatedly administered via the respiratory tract, following the natural infection route. For IAV, this thesis aimed to assess a possible synergistic effect of an AAV-vector vaccine combining the HA and NP antigens of the influenza virus A/California/7/2009pdm. Furthermore, it was hypothesized that, opposed to WIV vaccination, the AAV-vaccine could induce broadly reactive responses. Additionally, an AAV-vector vaccine carrying the HA of the group 2 virus A/Aichi/2/68 (H3N2) was assessed regarding the hypothesis of the induction of a broadened immune response in combination with the group 1 HA of A/California/7/2009pdm. Furthermore, the induction of a mucosal immune response along the route of application in the respiratory tract was evaluated. To measure these responses, humoral, i.e. neutralizing, broadly reactive, and FcγR-activating responses were evaluated in the sera of immunized C57BL/6 mice, mucosal responses were assessed in nasal washes and lung samples, and T-cells were measured in spleens. The protective efficiency was assessed by an experimental challenge of mice with homologous, heterologous and heterosubtypic virus. Here, it was shown that a bivalent AAV-HA/NP vaccine was superior to WIV immunization. In the serum of mice immunized with AAV-HA/NP, broadly reactive antibodies and FcγR-activating responses could be detected, while in nasal washes and lung samples mucosal antibodies were present. After a prime-boost i.n. application the vaccine was also capable of protecting mice from viral challenge of homologous, heterologous and heterosubtypic virus, which WIV did not. An AAV-vector vaccine containing a group 2 HA (H3) was evaluated for the first time in vivo and proved to be successful in inducing strain-specific antibodies and protecting against homologous challenge but did not induce broadly reactive antibodies. Another aim of this thesis was the design and evaluation of an AAV-vector vaccine against SARS-CoV-2, because earlier studies evaluating a similar AAV-vector vaccine against SARS-CoV showed promising results. In the course of this thesis, the vaccine was further adapted to the emerging VOCs. In addition to the overall immunogenicity, the hypothesized cross-reactivity and broadly reactive responses induced by the AAV-vaccines against the wildtype virus and the different VOCs were evaluated. The AAV-S-RBD vaccine was initially evaluated in mammalian cell culture models before the in vivo analyses were conducted. Initially, different mouse strains were evaluated, and for subsequent analyses BALB/c and NMRI mice were used. Sera, nasal washes, lung samples and spleens were analysed as mentioned for the mice in the IAV experiment. No viral challenge was conducted. For this part, an induction of variant-specific antibodies by the designed AAV-S-RBD vector could be shown, but it wasn’t robust. Interestingly, non-neutralizing antibodies induced by the AAV-S-RBD BA.2 vector could be shown to induce FcγR-activating responses. Overall, in this thesis AAV-vectors have been demonstrated to be promising vaccine candidates for the induction of broadly reactive immune responses against influenza viruses and SARS-CoV-2.
Weniger anzeigenFrührehabilitation ist der frühestmögliche Einsatz der Rehabilitation im akutmedizinischen Behandlungsverlauf. Die fachübergreifende Frührehabilitation wird dabei indikationsübergreifend und primär im nicht-geriatrischen, nicht-neurologischen Indikationsspektrum angewendet. Akutrehabilitation als bereits ins Akutkrankenhaus integrierte Frührehabilitation ermöglicht es, rehabilitationsmedizinische Strategien anzuwenden, während Patient:innen nach wie vor der akutmedizinischen Infrastruktur eines Akutkrankenhauses bedürfen. Davon abzugrenzen sind andere rehabilitative Strategien im Akutkrankenhaus wie die Frühmobilisation und die sequenziell nach der Akutklinik stattfindende Frührehabilitation. Mit der Entwicklung und Validierung des Charité Mobility Index (CHARMI) gelang es, die Funktionsdomäne Mobilität für die Frührehabilitation im gesamten Spektrum – von der vollständigen Immobilität über Positionierungs-, Transfer- und Lokomotionskompetenzen bis hin zur vollen Mobilität – messbar zu machen. Darauf aufbauend konnten die deutlichen Behandlungseffekte der Akutrehabilitation in einer Kohorte von Frührehabilitationspatient:innen hinsichtlich verschiedener Domänen der Funktionsfähigkeit, einschließlich der Mobilität, aber auch hinsichtlich weiterer Faktoren, wie etwa der Entlassumgebung oder der Befähigung zur weiterführenden Rehabilitation nach dem Krankenhaus, demonstriert werden. Verschiedene und für die Akutrehabilitation relevante Patient:innengruppen konnten auch diagnosespezifisch auf Funktionsgewinne in der Frührehabilitation hin untersucht werden. Besonders hervorzuheben sind hier die Gruppen der Patient:innen nach Polytrauma, nach Sepsis und nach kritischem Verlauf einer SARS-CoV2-Infektion. Die untersuchten Kohorten zeigten hochsignifikante und aus der Perspektive der Funktionsfähigkeit klinisch hoch relevante Funktionsgewinne mit großen Effektstärken. Die nahtlose Rehabilitationskette mit Verlegung in eine Anschlussrehabilitation wird hierdurch häufig überhaupt erst möglich. Eine frührehabilitative Versorgung sollte Patient:innen mit komplexem Versorgungsbedarf im Akutkrankenhaus bedarfsgerecht, bei bereits bestehender gesetzlicher Grundlage, zur Verfügung stehen.
Weniger anzeigen