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Contributions to the Analysis of Qualitative Models of Regulatory Networks
Klarner, Hannes

Main titleContributions to the Analysis of Qualitative Models of Regulatory Networks
Title variationsBeiträge zur Analyse von Qualitativen Modellen Genregulatorischer Netzwerke
Author(s)Klarner, Hannes
Place of birth: Starnberg
1. RefereeProf. Dr. Alexander Bockmayr
Further Referee(s)Prof. Dr. Denis Thieffry
Prof. Dr. Heike Siebert
Keywordsboolean networks; logical network; gene regulation; signaling networks; qualitative modeling; attractors; time series
Classification (DDC)510 Mathematics
570 Life sciences
SummaryDiese Arbeit beschäftigt sich mit drei Herausforderungen, die beim Modellieren von regulatorischen Netzwerken und der Signaltransduktion auftreten. Zunächst beschreiben wir den logischen Formalismus, der von R. Thomas eingeführt und D. Thieffry, E. H. Snoussi und M. Kaufman weiterentwickelt wurde. Er zeichnet sich dadurch aus, dass die Komponenten des Modells nur Werte aus einem endlichen Bereich annehmen. Wir stellen die grundlegenden Objekte eines logischen Modells, den Zustandsübergangsgraphen und den Interaktionsgraphen, vor und besprechen das Model Checking, eine Methode zur automatischen Prüfung von Ausdrücken temporaler Logiken in gegebenen Modellen.

Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich damit, wie wir entscheiden können, ob ein gegebenes Modell mit Zeitreihendaten konsistent ist. Dazu konstruieren wir verschiedene Anfragen nach denen Daten in temporale Logiken übersetzt werden können. Zeitreihendaten spielen eine wichtige Rolle beim Reverse Engineering von logischen Modellen nach Daten, aber bisher nur unter der Annahme, dass die Übergänge des dem Modell zugrundeliegenden Übergangssystems synchron sind. Die realistischere Annahme, nämlich dass sich die Aktivitäten der Komponenten asynchron ändern, wurde bisher in diesem Zusammenhang nicht untersucht. Das liegt wahrscheinlich daran, dass die dadurch entstehenden nicht-deterministischen Übergangssysteme ein ohnehin schon schwieriges Problem noch weiter verkomplizieren. Unser Beitrag in diesem Zusammenhang sind verschiedene pfadbasierte Definitionen von Konsistenz, die unabhängig von der gewählten Übergangsrelation prüfbar sind. Wir diskutieren die Möglichkeit Monotonie- und Robustheits-Annahmen mithilfe von Linear Time Logic und Computational Tree Logic zu kodieren. Außerdem wird die Toolbox "TemporalLogicTimeSeries" zur automatischen Generierung der besprochenen Anfragen vorgestellt.

Im zweiten Teil wenden wir uns dem Langzeitverhalten und den Attraktoren von logischen Modellen zu. Wir versuchen die Existenz von stabilen Zuständen, in denen die Aktivitäten aller Komponenten konstant bleiben, und auch von zyklischen Attraktoren, in denen einige Komponenten dauerhaft instabil sind, mithilfe der sogenannten symbolischen Fixpunkte zu erklären. Die Ergebnisse beziehen sich dabei auf die Definitionen von H. Siebert. Es werden die Prim-Implikanten, als minimale Bedingungen unter denen diskrete Funktionen ihren Wert ändern können, eingeführt und der Prim-Implikanten-Graph vorgestellt. Das zentrale Ergebnis ist, dass symbolische Fixpunkte durch bestimmte Kantenmengen in diesem Graphen repräsentiert werden. Diese können durch 0-1 Optimierungsprobleme beschrieben und mithilfe von üblichen Constraint-Solvern gefunden werden. Ein Skript, das alle beschriebenen Schritte durchführt, ist unter dem Namen "BoolNetFixpoints" verfügbar.

Im letzten Teil der Arbeit beschäftigen wir uns mit Ungewissheiten, die während des Modellierens biologischer Systeme zwangsläufig auftreten. Oft ist man gewzungen diese auszuräumen, da die meisten Analysemethoden vollständig spezifizierte Modelle benötigen. Das geschieht oft dadurch, dass starke Vereinfachungen gemacht oder schwer zu begründende, und damit willkürliche, Annahmen getroffen werden müssen. Die Alternative dazu besteht darin gleichzeitig mit allen Modellen zu arbeiten, die dem aktuellen Stand des Wissens entsprechen. Dadurch entstehen zusätzliche theoretische und praktische Herausforderungen: Mit welcher Sprache können Modelle teilweise spezifiziert werden? Wie lassen sich Vorhersagen treffen, wenn sich jedes Modell potenziell anders Verhalten kann? Wie können zusätzliche Annahmen und Daten möglichst systematisch hinzugefügt werden?

Im Prinzip gibt es zwei Herangehensweisen. Der Constraint-Programming Ansatz, umgesetzt von F. Corblin et al., übersetzt das vorhandene, partielle Modell sowie den Modell-Formalismus in Fakten und Regeln eines logischen Programms. Übliche Logic Programming Solver können dann prüfen ob sich eine Eigenschaft aus diesem Programm herleiten läßt, oder nicht. Im Gegensatz dazu untersuchen wir die Vor- und Nachteile eines expliziten Ansatzes. Dabei werden alle Modelle, die mit einer gegebenen Spezifikation konsistent sind, aufgezählt und in einer Datenbank gespeichert. In einem zweiten Schritt können die Modelle mit zusätzlichen Informationen versehen werden, deren Beziehungen zueinander dann in einem dritten Schritt ausgewertet werden. Das Kapitel orientiert sich an der prototypischen Umsetzung "LogicModelClassifier" mit der die besprochenen Schritte ausgeführt werden können.

Die entwickelten Methoden und Ideen werden an zwei Modellen illustriert. Das erste ist ein kleines Modell des Galaktose-Genschalters in Hefe welcher am Stoffwechsel beteiligt ist. Es werden Fragen behandelt die sich beim Aufstellen des Modells stellen, zum Beispiel wieviele Komponenten gebraucht werden und wie diese interagieren sollen. Des Weiteren wird die Modell-Validierung und Revision mit Hilfe von Expressionsdaten angesprochen. Verschiedene Herangehensweisen zur Diskretisierung der Daten werden miteinander verglichen.

Das zweite ist ein größeres Modell des MAPK Systems, welches das Schicksal von Krebszellen in Abhängigkeit von verschiedenen Umwelteinflüssen beschreibt. Zu den Einflüssen zählen die Wachstumsfaktoren EGF, TGFB und FGF sowie DNS-Schäden. Mit den in der Dissertation erarbeiteten Methoden und Ideen können wir zeigen, dass das Model in der Lage ist 18 verschiedene Reaktionen zu zeigen. 12 davon sind stabile Zustände und 6 sind zyklische Attraktoren. Die Frage welcher Attraktor von welchem Anfangszustand erreicht werden kann wird beantwortet und wir können zeigen, dass das asymptotische Verhalten des Modells, in Bezug auf die Entscheidung Zellwachstum oder Zelltod, vollständig durch die Anfangsbedingungen bestimmt ist.
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PDF-Datei von FUDISS_thesis_000000098522
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Number of pages133 S.
FU DepartmentDepartment of Mathematics and Computer Science
Year of publication2015
Document typeDoctoral thesis
Media type/FormatText
LanguageEnglish
Terms of use/Rights Nutzungsbedingungen
Date of defense2014-12-10
Created at2015-02-09 : 07:48:38
Last changed2015-02-09 : 07:53:39
 
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