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Progesterone's activity in the central nervous system
Tüngler, Victoria

Main titleProgesterone's activity in the central nervous system
Subtitlea murine model study on Gliotoxin injured Myelin of the spinal cord
Title variationsDie Aktivität von Progesteron im Zentralen Nervensystem
Subtitle for translated titleeine Mausmodellstudie an Gliotoxin-geschädigtem Myelin des Rückenmarks
Author(s)Tüngler, Victoria
Place of birth: Marburg
1. RefereeProf. Dr. rer. nat. Rüdiger Schade
Further Referee(s)Prof. Dr. Alejandro De Nicola, Prof. Dr. med. Thomas Meyer
Keywordsprogesterone; myelin; oligodendrocytes; microglia; lysophosphatidylcholine; NG2; CC1; OX42; GFAP
Classification (DDC)610 Medical sciences; Medicine
SummaryDie vorliegende Arbeit untersucht den neuroendokrinen Einfluss von Progesteron auf die De- und Remyelinisierung im zentralen Nervensystem (ZNS) und seinen möglichen therapeutischen Einsatz in Multiple Sklerose (MS).
Progesteron ist uns bisher als weibliches Sexualhormon bekannt, unter anderem in seiner Funktion zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft. Bemerkenswert ist jedoch, dass nicht nur Rezeptoren für das Steroidhormon im gesamten ZNS verteilt gefunden werden können, sondern auch dass es dort von Nerven- und Gliazellen lokal synthetisiert wird (Mariott et al. 2008 Glia 56: 686-98; Schumacher et al. 2008 Curr Opin Pharmacol 8: 740-6). Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es sich bei Progesteron um ein leistungsfähiges pleiotrophisches Neurosteroid handelt, welches den langsamen, aber kontinuierlichen Prozess der Aufrechterhaltung und Erneuerung der von Oligondendrozyten gebildeten Myelins im adulten ZNS schützt und fördert.
MS, die häufigste chronisch-entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des ZNS, ist charakterisiert durch eine progrediente, irreversible Zerstörung der Nervenzellenumhüllenden Myelinscheide. Studien zeigen, dass die Aktivität der Krankheit im Verlauf einer Schwangerschaft deutlich abnimmt und nach Entbindung wieder zunimmt, welches mit der drastischen Erhöhung während fortschreitender Schwangerschaft sowie dem postpartalen Abfall der Konzentration dieses Sexualhormons korreliert (Confavreux et al. 1998 N Engl J Med 339: 285-291).
In einer laufenden klinischen Studie scheint die Einnahme von Progesteron kombiniert mit Östradiol den postpartalen MS-Rezidiven vorzubeugen (Vukusic et al. 2009 J Neurol Sci 286: 114-8). Daten einer weiteren klinischen Studie demonstrieren, dass Progesteron im Rahmen von traumatischen Gehirnverletzungen Mortalität und Langzeit-Behinderung reduziert (Wright et al. 2007 Ann Emerg Med 49: 391-402). Während die klinischen Studien bereits tausende Probanden rekrutieren, erscheint es wichtig die biologische Bedeutsamkeit von Progesteron im ZNS genauer zu erörtern.
Präklinische Daten aus experimentellen Tiermodellen auf der Basis verschiedener ZNS-Läsionen, darunter einem für MS häufig genutztem Tiermodell der experimentell autoimmun-induzierten Encephalitis (EAE), unterstützen die These, dass Progesteron antiinflammatorisch und protektiv auf Neurone und dessen Myelinschicht wirkt.
Ziel dieser Arbeit ist es, zu untersuchen, ob Progesteron Myelinschäden auch unabhängig von seinem Einfluss auf das allgmeine Immunsystem direkt schützt (Garay et al. 2007 J Steroid Biochem Mol Biol. 107: 228-237, Gibson et al. 2008 Brain 131: 318-28). Anhand eines geeigneten Tiermodelles zur Untersuchung der De- und Remyelinisierung wurde die Wirkung von exogen verabreichtem Progesteron auf den Schutz und die Erneuerung von Myelin untersucht. Hierzu wurde das gliotoxische Detergens Lysophosphatidylcholin (LPC) lokal in das Rückenmark von C57BL/6 Mäusen injiziert. Die histopathologischen Analysen mittels immun-/ histochemischer Nachweise zeigten, dass Progesteron die Grösse der durch LPC verursachten demyelinisierten Läsionen im Vergleich zu unbehandelten Tieren reduziert.
Im Detail zeigte das Experiment, dass die Therapie mit Progesteron (a) signifikant den Myelin-Status verändert, da es die demyelinisierten Foki, sichtbar durch Luxol-Fast-Blau Färbung, verringert. Durch die Progesterontherapie wurde sowohl (b) die Anzahl der NG2-positiven Oligodendrozten-Vorläuferzellen erhöht, als auch (c) die Anzahl der durch die LPC-verursachten reaktiven Ox42-positiven Microglia-Zellen jeweils im Vergleich zu unbehandelten Mäusen reduziert, während die Progesteronbehandlung (d) GFAP markierte Zellen im Bereich der durch LPC bewirkten demyelinisierten Läsion nicht beeinflusste.
Die Arbeitsergebnisse, die unter Zuhilfenahme des immununabhängigen Demyelinisierungsmodells durch lokale Toxinverabreichung gewonnen wurden, stimmen mit vorhergenden Ergebnissen des EAE Modells überein. Während Progesteron eine übermäßige Mikrogliaaktivierung auch im Rahmen einer lokalen Entzündungsreaktion eindämmt, zeigt dieses angewandte Modell weiterführend auf, dass Progesteron starke Myelin-schützende Eigenschaften besitzt, welche nicht unter dem Einfluss systemischer Immunreaktionen stehen und die Rekrutierung und Proliferation von Oligodendrozyten beinhaltet.
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Number of pages83
FU DepartmentDepartment of Medicine - Charité - University Medicine Berlin
Year of publication2011
Document typeDoctoral thesis
Media type/FormatText
LanguageEnglish
Terms of use/Rights Nutzungsbedingungen
Date of defense2011-06-05
Created at2011-04-20 : 11:59:28
Last changed2012-09-13 : 12:37:37
 
Static URLhttp://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000022356
NBNurn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000022356-0
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