Navigation/Menü: Links auf weitere Seiten dieser Website
Objekt-Metadaten
| Die Rolle von ClC-3 bei der Chemotherapieresistenz neuroendokriner Tumorzellen Nebrig, Maxim |
| Haupttitel | Die Rolle von ClC-3 bei der Chemotherapieresistenz neuroendokriner Tumorzellen |
| Titelvariante | The role of ClC-3 in chemotherapy resistance of neurendocrine tumor cells |
| Autor | Nebrig, Maxim
Geburtsort: Strausberg |
| Gutachter | Prof. Dr. med. B. Wiedenmann |
| weitere Gutachter | Prof. Dr. med. H. Scherübl Prof. Dr. med. R. Arnold |
| Freie Schlagwörter | ClC-3; NET; chemotherapy resistance; intracellular acidic compartment |
| DDC | 610 Medizin und Gesundheit |
| Zusammenfassung | Resistenz gegenüber Zytostatika ist ein wichtiges Problem bei der Therapie niedrig differenzierter neuroendokriner Tumoren. Eine Resistenzentwicklung auf zellulärer Ebene kann verschiedene Ursachen haben. Ein Faktor scheint dabei der pH-Wert intrazellulärer Vesikel zu sein, da sich schwach basische Chemotherapeutika in sauren Vesikeln anreichern und so von ihrem Wirkort, dem Nukleus, ferngehalten werden. ClC-3, ein Mitglied der ClC-Chloridkanal-Familie, wird in intrazellulären Vesikeln neuronaler Zellen exprimiert und ist durch Bereitstellung eines Anionenshunts an der vesikulären Azidifizierung beteiligt. Ausgangspunkt der vorliegenden Studie war die Hypothese, dass ClC-3 eine Rolle bei der Chemotherapieresistenz neuroendokriner Tumorzellen spielt. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass ClC-3 in den neuroendokrinen Tumorzelllinien BON, LCC-18 und QGP-1 und der murinen Phäochromozytomlinie PC12 exprimiert wird und in BON-Zellen in intrazellulären Vesikeln mit dem lysosomalen Marker Lamp-1 kolokalisiert. Überexpression eines ClC-3-GFP-Fusionsproteins erhöhte die durch Acridin Orange-Fluoreszenzmessung erhobene vesikuläre Azidität. Dies konnte in der vorliegenden Studie sowohl in Experimenten mit lebenden Zellen als auch in Untersuchungen isolierter Lysosomen gezeigt werden. Die Expression von ClC-3-GFP verstärkte zudem die Chemotherapieresistenz der Zellen gegenüber dem schwach basischen Etoposid (pK = 9,8) sowohl in BON- also auch HEK293-Zellen. Inhibition der vesikulären Azidifizierung durch den spezifischen v-H+-ATPase-Inhibitor Concanamycin A konnte den intravesikulären pH alkalisieren und die Sensitivität gegenüber Etoposid erhöhen. Ein in der Literatur beschriebener Effekt der Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Omeprazol und Pantoprazol auf intravesikulären pH und Sensitivität gegenüber Etoposid ließ sich jedoch hier nicht nachweisen. Somit zeigen die hier vorgestellten Ergebnisse eine Rolle des pH-Wertes im lysosomalen Kompartiment für die Resistenz neuroendokriner Tumorzellen gegenüber schwach basischen Chemotherapeutika. ClC-3 konnte durch Unterstützung der vesikulären Azidifizierung die Resistenz gegenüber dem schwach basischen Zytostatikum Etoposid steigern. |
| Dokumente |
Falls Ihr Browser eine Datei nicht öffnen kann, die Datei zuerst herunterladen und dann öffnen.
|
| Seitenzahl | 77 Bl. |
| Fachbereich/Einrichtung | Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin |
| Erscheinungsjahr | 2009 |
| Dokumententyp/-Sammlungen | Dissertation |
| Medientyp/Format | Text |
| Sprache | Deutsch |
| Rechte | Nutzungsbedingungen |
| Tag der Disputation | 02.09.2009 |
| Erstellt am | 19.10.2009 - 10:27:48 |
| Letzte Änderung | 09.07.2012 - 11:48:51 |
| Statische URL | http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000012589 |
| URN | urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000012589-7 |
| Zugriffsstatistik | |
| E-Mail-Adresse | maxim.nebrig@charite.de |
