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Tumorspezifische chimäre Toxine
Bachran, Christopher

HaupttitelTumorspezifische chimäre Toxine
TitelzusatzKonstruktion, biochemische Charakterisierung und Analyse ihrer therapeutischen Bedeutung
TitelvarianteTumorspecific chimeric toxins
Zusatz zur TitelvarianteDesign, biochemical characterisation and analysis of the therapeutic relevance
AutorBachran, Christopher
Geburtsort: Berlin, Deutschland
GutachterPD Dr. Hendrik Fuchs
weitere GutachterProf. Dr. Matthias F. Melzig
Freie Schlagwörterimmunotoxin, EGF, diphtheria toxin, cancer, molecular adapter
DDC540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
ZusammenfassungIn den letzten Jahren wurden vielfach neue Medikamente entwickelt, die konventionelle Behandlungsmethoden von Krebserkrankungen verbessern. Diese verwenden oft Antikörper für eine spezifische Erkennung von Oberflächenstrukturen, die auf Tumorzellen überexprimiert werden. Während durch die Anwendung von Antikörpern bereits beachtliche Verbesserungen in den Therapiemöglichkeiten erreicht wurden, werden weitere vielversprechende Untersuchungen zu kombinierten Wirkstoffen vorangetrieben. Durch Kombination von Antikörpern oder Wachstumsfaktoren mit toxischen Substanzen entstehen Immunotoxine oder chimäre Toxine, die nach spezifischer Bindung eine Aufnahme der Toxine in die Tumorzelle vermitteln, wodurch die Zelle stirbt. Damit kann die Behandlung von Krebs durch spezifische Wirkstoffe erheblich verbessert werden, während gleichzeitig Nebenwirkungen minimiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden chimäre Toxine entwickelt und charakterisiert, bei denen das Toxin mit dem Liganden über einen spaltbaren Adapter verbunden ist. Der Adapter dient der Senkung von Nebenwirkungen und der Verbesserung der Toxinaufnahme. Zur Analyse von chimären Toxinen mit Diphtheriatoxin wurde ein colorimetrischer Festphasenassay entwickelt, der eine quantitative Analyse der Enzymaktivität in vitro erlaubt und durch seine Flexibilität und hohe Sensitivität auch zur Diagnose von Patientenproben mit Diphtherieverdacht hervorragend geeignet ist. Die Analyse von drei chimären Toxinen, die jeweils Liganden für den Interleukin-2 Rezeptor tragen, zeigte zwar Enzymaktivität der Toxine, jedoch keine Cytotoxizität und Bindung an Interleukin-2 Rezeptor exprimierende Zellen. Wahrscheinlich ist die für diese chimären Toxine gewählte Kombination von Toxin und Ligand zur Ausbildung aktiver chimärer Toxine durch sterische Effekte nicht geeignet. Um die Verbesserung der Toxinaufnahme durch den Adapter in den chimären Toxinen weiter zu charakterisieren, wurden innerhalb des Adapters sechs unterschiedliche Membrantransferpeptide verwendet, für die eine Vermittlung der Wirkstoffaufnahme beschrieben wurde. Für diese Analysen wurden chimäre Toxine mit epidermal growth factor als Ligand verwendet. Die Einführung der unterschiedlichen Membrantransferpeptide in die chimären Toxine ergab in Cytotoxizitätsassays und Bindungsstudien keine erhöhte Aufnahme, jedoch konnte für einen Teil der Sequenzen eine gesteigerte unspezifische Bindung an Zellen beschrieben werden, weshalb sie sich für die Verwendung in tumorspezifischen Wirkstoffen nicht eignen. Mit dem Ziel, die Wirksamkeit der chimären Toxine zu verbessern, wurde die Steigerung der Cytotoxizität durch Kombination Saponinen charakterisiert. Alle sieben verwendeten Saponine konnten in einem synergistischen Prozess die Cytotoxiztität erhöhen, jedoch konnten nur Quillajasaponin und Saponinum album die Wirkung mehr als 10fach steigern. Saponinum album erhöhte die Cytotoxizität sogar 13600fach. Saponinum album erhöhte dabei gezielt die Ligand abhängige und damit spezifische Cytotoxizität, während die Ligand unabhängige, unspezifische Cytotoxizität nur wenig beeinflusst wurde. Damit bietet sich Saponinum album als Zusatz für spezifische Tumorwirkstoffe in Maus-Tumormodellen an, da durch die Kombination mit Saponinen das therapeutische Fenster erweitert wird und tumorspezifische Wirkungen gesteigert und Nebenwirkungen gesenkt werden.
Dokumente
FUDISS_derivate_000000002273
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Fachbereich/EinrichtungFB Biologie, Chemie, Pharmazie
Erscheinungsjahr2006
Dokumententyp/-SammlungenDissertation
Medientyp/FormatText
SpracheDeutsch
RechteNutzungsbedingungen
Tag der Disputation20.06.2006
Erstellt am15.08.2006 - 00:00:00
Letzte Änderung19.02.2010 - 11:40:19
 
Alte Darwin URLhttp://www.diss.fu-berlin.de/2006/428/
Statische URLhttp://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000002273
URNurn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002273-9
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