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Objekt-Metadaten
| Nukleocytoplasmatischer Transport und Geninduktion durch den Transkriptionsfaktor STAT1 Begitt, Andreas |
| Haupttitel | Nukleocytoplasmatischer Transport und Geninduktion durch den Transkriptionsfaktor STAT1 |
| Titelvariante | Nucleocytoplasmic transport and gene induction mediated by the transcription factor STAT1 |
| Autor | Begitt, Andreas
Geburtsort: Berlin, Deutschland |
| Gutachter | Prof. Dr. Wolfram Saenger |
| weitere Gutachter | Prof. Dr. Thomas Meyer |
| Freie Schlagwörter | STAT1, LMB, nuclear export, signal transduction, apoptosis |
| DDC | 570 Biowissenschaften; Biologie |
| Zusammenfassung | Der Transkriptionsfaktor STAT1 befindet sich vor der Stimulation mit IFNγ preferentiell im
Cytosol der Zellen. Nach Stimulation wird STAT1 durch Jak-Kinasen phosphoryliert und sehr
schnell in den Zellkern transloziert. In dieser Arbeit wurden der IFNγ-abhängige nukleäre Import
und Export von STAT1 untersucht. Es wurde beobachtet, daß die Behandlung von 293T-Zellen
mit dem Exportinhibitor LMB keinen Einfluß auf die nukleäre Verteilung von STAT1 in unstimulierten
Zellen hatte, aber die Phase der nukleären Akkumulation von STAT1 nach einer IFNγ-Stimulation verlängerte. Im weiteren Verlauf dieser Arbeit wurde ein konserviertes leuzinreiches
Segment im 4-Helix-Bündel von STAT1 identifiziert, welches für den effektiven nukleären Export
von STAT1 notwendig ist. Durch Mutation von zwei Leuzinresten wird der Rücktransport
von STAT1 ins Cytosol vermindert. In gleicher Weise wird die Akkumulationsdauer von
STAT1αWT durch LMB-Behandlung verlängert. Diese Resultate zeigen deutlich, daß STAT1
über einen CRM1-abhängigen Weg in das Cytosol exportiert wird. Die Identifizierung eines konservierten
NES in dem 4-Helix-Bündel von STAT1 offenbart erstmalig die Existenz eines aktiven
nukleären Exports in der Familie der STAT-Proteine. Eine reduzierte Rate des Rücktransports
von STAT1 in das Cytosol der Zellen ist mit einer geringeren transkriptionellen Antwort verbunden.
Diese Ergebnisse legen nahe, daß STAT-Proteine über verschiedene unabhängige Exportwege
aus dem Zellkern exportiert werden und daß diese Exportwege mit der transkriptionellen
Aktivität von STAT-Proteinen in einer engen Verbindung stehen. Es wurde in dieser Arbeit auch
eine leuzinreiche Zielsequenz in der DNA-Bindedomäne näher charakterisiert. Dieses konservierte
Signal ist von zentraler Bedeutung für den IFNγ-induzierten nukleären Import von phosphorylierten
STAT1-Dimeren. Eine Mutation von zwei Leuzinresten in der NLS-Sequenz blokkiert
den nukleären Import von tyrosinphosphorylierten STAT1-Proteinen vollständig. Der inhibierte
nukleäre Import von phosphoryliertem STAT1 führt zu einer dramatischen Abnahme der
Aktivierung IFNγ-sensitver Zielgene durch STAT1. Der Kernimport von unphosphoryliertem
STAT1 wird durch Mutationen in der NLS-Sequenz nicht beeinflußt. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß eine C-terminale Kopplung von STAT1 mit der Farnesylierungssequenz CAAX zu einer Verankerung von STAT1 mit der Plasmamembran führt. Die kovalente Bindung von STAT1 an die Plasmamembran ist mit einer vollständigen Inhibierung der IFNγ- abhängigen Zielgenaktivierung verbunden. Die Induzierung der TNFα-vermittelten Apoptose wird durch die Verankerung von STAT1 an der Plasmamembran nicht wesentlich beeinflußt. Interessanterweise wird die STAT1-abhängige Expression der Caspasen ICE und ICH-1 und die TNFα-vermittelte Apoptose nicht durch die Mutation des NLS beeinträchtigt. Diese Ergebnisse legen nahe, daß STAT1-Dimere in den Zellkern importiert werden, damit es zu einer IFNγ- abhängigen Zielgenaktivierung durch STAT1 kommen kann. Die nukleäre Akkumulation von STAT1 ist aber nicht für die STAT1-abhängige Aktivierung der Caspasegene und für die TNFα- vermittelte Induktion der Apoptose notwendig. Die tyrosinphosphorylierten und unphosphorylierten STAT1-Proteine werden auf unabhängigen Wegen zwischen Cytosol und Zellkern rasch hin und her bewegt und verursachen in beiden Kompartimenten unterschiedliche Funktionen. |
| Dokumente |
FUDISS_derivate_000000001308
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| Fachbereich/Einrichtung | FB Biologie, Chemie, Pharmazie |
| Erscheinungsjahr | 2004 |
| Dokumententyp/-Sammlungen | Dissertation |
| Medientyp/Format | Text |
| Sprache | Deutsch |
| Rechte | Nutzungsbedingungen |
| Tag der Disputation | 24.06.2004 |
| Erstellt am | 13.07.2004 - 00:00:00 |
| Letzte Änderung | 19.02.2010 - 13:57:20 |
| Alte Darwin URL | http://www.diss.fu-berlin.de/2004/177/ |
| Statische URL | http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000001308 |
| URN | urn:nbn:de:kobv:188-2004001778 |
| Zugriffsstatistik | |
