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Synthese und Pharmakologie potenter 5-HT2A-Rezeptoragonisten mit N-2-Methoxybenzyl-Partialstruktur
Heim, Ralf

HaupttitelSynthese und Pharmakologie potenter 5-HT2A-Rezeptoragonisten mit N-2-Methoxybenzyl-Partialstruktur
TitelzusatzEntwicklung eines neuen Struktur-Wirkungskonzepts
TitelvarianteSynthesis and pharmacology of potent 5-HT2A receptor agonists which have a partial N-2-methoxybenzyl structure
Zusatz zur TitelvarianteDevelopment of a new structure-activity concept
AutorHeim, Ralf
Geburtsort: Erbach, Odenwald
GutachterProf. Dr. Sigurd Elz
weitere GutachterProf. Dr. Dr. Walter Schunack
Freie Schlagwörter5-HT2A receptor agonists, quinazolindiones, tryptamines, phenylethylamines, diastereoselective reductive amination, hydroboration/Suzuki-coupling one pot synthesis
DDC540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
ZusammenfassungSerotonin-2A(5-HT2A)-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle bei der Auslösung von Halluzinationen sowie bei der Entstehung psychischer Erkrankungen wie Schizophrenie und Depressionen. Zusätzlich scheint der 5-HTsub>2A-Rezeptorsubtyp entscheidend bei der Beeinflussung von Wahrnehmung und Emotion beteiligt zu sein. Subtypselektive Wirkstoffe mit (partial)agonistischen Effekten an 5-HT2A-Rezeptoren dienen in der medizinisch-pharmakologischen Grundlagenforschung als wichtige experimentelle Werkzeuge zur Untersuchung und Aufklärung komplexer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse, in die der Neurotransmitter Serotonin (5-HT) involviert ist. Aufbauend auf einer unerwarteten, partiell agonistischen Wirkung eines molekularen Bruchstückes des klassischen 5-HT2A-Rezeptorantagonisten Ketanserin konnte in der vorliegenden Dissertation in der Substanzklasse der 3-(2-Aminoethyl)-2,4(1H,3H)chinazolindione ein neues Struktur-Wirkungskonzept für 5-HT2A-Rezeptoragonisten entwickelt werden. Dieses Struktur-Wirkungskonzept, wonach eine N-2-Methoxy- bzw. N-2-Hydroxybenzyl-Funktion 5-HT2A-Rezeptoragonisten mit primärer Aminstruktur eine besonders hohe Wirkstärke verleiht, konnte in überzeugender Weise auch auf andere Substanzklassen wie Tryptamine und Phenylethylamine übertragen werden. Den Schlüsselschritt der Synthese der N-substituierten Amine vom 3-(2-Aminoethyl)-2,4-chinazolindion-Typ bildet die nucleophile Ringöffnung des Tricyclus 2,3-Dihydro-5-oxo-5H-oxazolo-[2,3-b]-chinazolin (95) mit diversen primären Aminen. Der potenteste Vertreter dieser Substanzklasse ist das ortho-Methoxybenzyl-Derivat 169 (pEC50 = 6.58, Emax = 49 %), das eine mehr als 250fache Steigerung der partiell agonistischen Aktivität gegenüber der Leitstruktur 93 mit primärer Aminstruktur zeigt. Die Synthese der N-benzylierten 2-(1H-Indol-3-yl)ethylamin-Derivate gelang ausgehend von Tryptamin und 5-Methoxytryptamin durch indirekte reduktive Alkylierung. Die Synthese der N-2-Methoxybenzyl-substituierten Phenylethylamine vom DOB- bzw. DOI-Typ erfolgte ausgehend von 2,5-Dimethoxybenzaldehyd über die Sequenz: Henry-Reaktion, anschließende Reduktion der Nitrostyrene und finale reduktive Alkylierung der primären Amine. Ein alternativer Syntheseweg ermöglicht die direkte Einführung einer Cbz-geschützten Aminoethylseitenkette in einer Eintopf-Reaktion via Hydroborierung/Suzuki-Kupplung. Die potentesten Wirkstoffe in der Phenylethylamin-Serie sind die in 4-Position bromierten und iodierten Derivate 230, 231 bzw. 235, 236, die in vitro an Gefäßmodellen der Ratte bereits in subnanomolaren Konzentrationen ihre Aktivität entfalten. Mit pEC50-Werten zwischen 9.58 (0.26 nmol × L-1) und 10.13 (74 pmol × L-1) liegt die Wirkstärke dieser Partialagonisten 384 - 1350fach höher als die des Referenzagonisten Serotonin und nahezu um den Faktor 106 höher als die der Leitstruktur 93. Durch die Synthese der ebenfalls hoch potenten Tetrahydrobenzodifurane 270 und 271 (pEC50 = 9.87 resp. 10.15)-rigidisierte Analoga der 2,5-Dimethoxyphenylethylamine 230 und 231 - konnten zudem wichtige Hinweise auf die aktive Bindungskonformation dieser Wirkstoffe gewonnen werden. Zur Untersuchung der Stereoselektivität an der 5-HT2A-Rezeptorbindungsstelle wurden jeweils beide Enantiomere des chiralen Chinazolindions 298 und der chiralen 2,5-Dimethoxyphenylethylamine 304 und 305 in hoher optischer Reinheit (ee > 99 %) synthetisiert. Die Synthese des benötigten chiralen Schlüsselbausteins 1-(2-Methoxyphenyl)ethylamin (288) gelang über eine hoch diastereoselektive reduktive Aminierung (d.r. = 97 : 3), die beide Enantiomere in ausgezeichneter Enantiomerenreinheit (ee > 99 %) liefert. Zusätzlich wurde ein zweiter Syntheseweg über eine Enzym-katalysierte kinetische Racematspaltung des (±)-N-[1-(2-Methoxyphenyl)ethyl]oxalsäureoctylesters (291) mit immobilisierter Lipase B der Spezies Candida antarctica beschritten.
Dokumente
FUDISS_derivate_000000001221
 
Fachbereich/EinrichtungFB Biologie, Chemie, Pharmazie
Erscheinungsjahr2004
Dokumententyp/-SammlungenDissertation
Medientyp/FormatText
SpracheDeutsch
RechteNutzungsbedingungen
Tag der Disputation25.03.2003
Erstellt am19.03.2004 - 00:00:00
Letzte Änderung19.02.2010 - 13:13:16
 
Alte Darwin URLhttp://www.diss.fu-berlin.de/2004/81/
Statische URLhttp://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000001221
URNurn:nbn:de:kobv:188-2004000816
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