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N-Substituierte Piperidine und Analoga als Bausteine neuer Histamin-H3-Rezeptorantagonisten
Mikó, Tibor

HaupttitelN-Substituierte Piperidine und Analoga als Bausteine neuer Histamin-H3-Rezeptorantagonisten
TitelzusatzSynthese, Analytik, Pharmakologie und Struktur-Wirkungsbeziehungen
TitelvarianteN-Substituted Piperidines and Analogues as Structural Elements of Novel Histamine H3-Receptor Antagonists
Zusatz zur TitelvarianteSynthesis, analytical evaluation, pharmacology and structure-activity relationships
AutorMikó, Tibor
Geburtsort: Bayreuth, Deutschland
GutachterProf. Dr. Walter Schunack
weitere GutachterProf. Dr. Gotthard Wurm
Freie SchlagwörterNon-Imidazole Histamine H3-receptor Antagonists
DDC540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
ZusammenfassungHistamin-H3-Rezeptoren sind bekannt als inhibierende präsynaptische Autorezeptoren und als Heterorezeptoren, die die Ausschüttung oder Synthese anderer wichtiger Neurotransmitter modulieren. Aufgrund dieser Funktionen und einer relativ hohen Rezeptordichte im ZNS könnten antagonistisch wirkende Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (z.B. ADHD, Epilepsie, M. Alzheimer oder Schizophrenie) Verwendung finden. Ausgangspunkt für die Entwicklung der hier beschriebenen neuen Substanzklasse war u.a. ein Patent von Schering-Plough (USA) über Histamin-H3-Rezeptorantagonisten, in denen ein Imidazolring über eine p-Xylen-α,α'-diyl-Kette ([4-Methylphenyl]methyl-Kette) mit verschiedenen funktionellen Gruppen verbunden ist. Ganellin et al. zeigten kürzlich, daß es bei verschiedenen Substanzklassen möglich ist, den Imidazolring durch andere stickstoffhaltige aliphatische Heterozyklen zu ersetzen, um somit gleichzeitig mögliche Interaktionen mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem zu verringern. Die p-Xylen-αα,α'-diyl-Kette erhöht im Vergleich zu einer Propylkette beim Standardantagonisten FUB 372 aufgrund der größeren Lipophilie die Wahrscheinlichkeit die Blut/Hirn-Schranke zu überwinden. Die hier vorgestellten neuen Verbindungen kombinieren einen in 1-Position substituierten aliphatischen stickstoffhaltigen Heterozyklus mit einer p-Xylen-α,α'-diyl-Kette und einer p-substituierten Phenoxygruppe zu einer neuen Substanzklasse mit Affinitäten im nanomolaren Konzentrationsbereich an klonierten humanen H3-Rezeptoren In-vitro- und zugleich hoher In-vivo-Aktivität in der Maus. Die Verbindung mit einem 2-Methylpyrrolidinring und einer p-Acetylgruppe 8 zeigt in dieser Serie vorteilhafte Eigenschaften mit einem Ki von 1.2 nM (hH3), einer ED50 von 0.78 mg/kg p.o. (Maus) und einem pA2 von 8.18. Aber auch ein Imidazolring (59) und ein weiterer Piperidinring (60) erwiesen sich als besonders vorteilhaft für sehr hohe In-vitro-Aktivität. Trotz ihrer Basizität waren beide darüberhinaus auch gut in-vivo wirksam. Weitergehende Untersuchungen zeigten, daß beim Wechsel der p-Xylen-α,α'-diyl-Kette über meta- zu ortho- die Aktivität bei allen Spezies abnimmt bzw. bei ortho-Position völlig verloren geht. Die Ether-Funktion erwies sich als durch andere funktionelle Gruppen ersetzbar. Besonders der inverse Ether 68, der Thioether 70 und der Ester 74 zeigten hohe humane In-vitro-Aktivität. Beim Meerschweinchen hingegen konnten keine gravierenden Wirkunterschiede festgestellt werden. Gleichzeitig wurde hier im Gegensatz zu den Phenolethern ein deutlicher Unterschied zwischen Methyl- und Chlorsubstitution sichtbar. In-vivo war nur 68 der Leitstruktur gleichwertig. Im Anschluß an vorangegangene Arbeiten wurden auch einige para-substituierte 3-(1H-Imidazol-4-yl)propylphenolether und 3-(Piperidin-1-yl)propylphenolether synthetisiert, die alle sehr gut in-vivo wirksam sind und sehr hohe Aktivität am hH3-Rezeptor zeigen. Die nunmehr vorhandene Möglichkeit, gezielt Liganden für den humanen H3-Rezeptor zu entwickeln, eröffnet neue Perspektiven zur molekularpharmakologischen Charakterisierung des Rezeptorproteins, der Bestimmung von Speziesunterschieden und der Identifizierung von Rezeptorsubtypen. Die hier vorgestellten und bereits am humanen Rezeptor getesteten Antagonisten können einen Beitrag dazu leisten und auch als Leitsubstanzen für weitere Entwicklungen dienen.
Dokumente
FUDISS_derivate_000000001066
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Fachbereich/EinrichtungFB Biologie, Chemie, Pharmazie
Erscheinungsjahr2003
Dokumententyp/-SammlungenDissertation
Medientyp/FormatText
SpracheDeutsch
RechteNutzungsbedingungen
Anmerkungen des Autorsdie Dateien beginnen alle mit einer Leerseite
Tag der Disputation02.06.2003
Erstellt am29.08.2003 - 00:00:00
Letzte Änderung08.06.2016 - 11:58:30
 
Alte Darwin URLhttp://www.diss.fu-berlin.de/2003/226/
Statische URLhttp://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000001066
URNurn:nbn:de:kobv:188-2003002265
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